Anonim

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Caron Jacobson, MD, MMSc : Ich bin Caron Jacobson, Assistenzprofessor für Medizin und medizinischer Direktor des Immuntherapie-Zelltherapieprogramms am Dana-Farber Cancer Institute. Zu mir gesellt sich heute Cathy Wu, Professorin für Medizin und Leiterin der Abteilung für Stammzelltransplantation und Zelltherapien bei Dana-Farber.

Cathy, Sie haben kürzlich eine Sitzung auf der Jahrestagung der American Society of Hematology geleitet, die sich mit der Breite und Tiefe der Gen-Editing-Technologie befasste und über den Antrieb von Zelltherapien sowie über Gen-Editing und Gentherapien für genetisch vererbte Krankheiten nachdachte. Können Sie uns Hintergrundinformationen darüber geben, was Gen-Editing ist, wie es gemacht wird und welche Methoden es gibt?

Catherine J. Wu, MD : Von Anfang an hat das Wissen, dass all diese Krankheiten eine grundlegende Aberration in ihrer DNA aufweisen, immer die Frage aufgeworfen, ob und wie wir sie korrigieren können. Können wir einen Zustand korrigieren oder etwas ersetzen, das nicht vorhanden sein sollte? Bluterkrankungen im Allgemeinen, sowohl bösartige als auch nicht bösartige, waren in gewisser Weise "Modellkrankheiten", da wir sehr gut verstanden haben, dass Veränderungen mechanistisch und grundsätzlich der Grund dafür sind. Beispiele sind Sichelzellenanämie sowie Alpha- und Beta-Thalassämie. In den letzten zehn Jahren war es sehr aufregend zu erkennen, dass grundlegende Elemente in der Lage sind, bestimmte Regionen in der DNA zu verfolgen und das Schneiden oder Ersetzen bestimmter Nukleotidbasen zu steuern, wodurch Gene korrigiert oder verändert werden, die die Expression dieser regulieren könnten Region.

All diese Technologie ist jetzt erwachsen geworden. Wir haben diese Werkzeuge. Eine allgemeine Kategorie ist die CRISPR-Bearbeitung, und wir haben den Proof of Concept jetzt auf viele verschiedene Arten der CRISPR-Bearbeitung übertragen, die sowohl auf DNA- als auch auf RNA-Ebene auftreten können. Es hat seinen Weg in die Forschungswelt gefunden, wo es ein Motor der Entdeckung war, und in die klinische Arena, wo es jetzt klinische Studien und Tests gibt.

Jacobson : CRISPR wurde zum Beispiel in Bakterien entdeckt. Es ist ein bakterieller Abwehrmechanismus gegen andere Krankheitserreger, die die Bakterien infizieren, was erstaunlich ist. Um zu verstehen, wie sich Bakterien entwickeln und schützen, haben wir dieses neue System identifiziert, das wir in menschlichen Zellen verwenden können.

Wu : Es ist eine faszinierende Geschichte darüber, wie einige der grundlegenden Biologie, die wir aus der Pflanzenbiologie gelernt haben, direkte Auswirkungen darauf haben, wie wir menschliche Krankheiten behandeln können.

Jacobson : Es bringt uns zurück zu Dingen, die wir in der Biologie der Grundschule gelernt haben. Das alles hat später Auswirkungen auf viel größere Dinge.

Gene Editing Technologies

Jacobson : Lassen Sie uns über CRISPR und einige der anderen Gen-Editing-Technologien sprechen. Wie werden sie derzeit in therapeutischen Studien am Menschen eingesetzt?

Wu : Derzeit laufen Studien zur Behandlung von Sichelzellenerkrankungen. Ein Ansatz besteht darin, die Expression eines Elements zu ändern, das die Expression von Hämoglobin F steuert. Es korrigiert nicht die Sichelmutation, sondern das Gleichgewicht des Hämoglobins, so dass die Manifestationen von Sichelzellen nicht mehr sichtbar sind.

Jacobson : Ist es dann eine wiederholte Therapie? Oder zielen sie in diesem Fall auf eine Stammzelle? Wie denken sie darüber in der Sichelzelle nach?

Wu : Ich glaube, es ist in den Stammzellen und dann wird es transplantiert. Der andere Bereich ist die CRISPR-Bearbeitung in T-Zellen für die CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von Krebs.

Jacobson : Die meisten CAR-T-Zellen, die wir in der klinischen Entwicklung gesehen haben, stammen aus eigenen T-Zellen des Patienten. Sie haben nicht das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, da sie genetisch ähnlich oder mit dem Patienten identisch sind. Aber die Leute gehen daran vorbei und fragen sich, ob wir gesunde Spender-T-Zellen verwenden können. Wenn wir diesen T-Zell-Rezeptor jedoch beibehalten, können diese T-Zellen eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verursachen. Eine Reihe von Unternehmen verwenden verschiedene Gen-Editing-Technologien, um diesen T-Zell-Rezeptor herauszuholen.

Wu : Eine der Herausforderungen bei CAR-T-Zellen besteht darin, die Herstellung zu optimieren, damit wir mehr Patienten ansprechen können. Eine Richtung besteht darin, T-Zellen von Drittanbietern zu erstellen. Und dort ist die Bearbeitung wirklich hilfreich, um zu versuchen, diese T-Zelle eines Drittanbieters so anzupassen, dass sie verwendet werden kann.

Jacobson : Es gibt Leute, die sie auch verwenden, um autologe T-Zellen anzupassen, weil wir etwas über verschiedene immunmodulatorische Gene lernen, die die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen beeinflussen. Menschen verwenden beispielsweise CRISPR, um Gene auszuschalten und beispielsweise die Erschöpfung von T-Zellen zu verhindern.

Wu : Genau. Wir lernen immer mehr darüber, welche Inhaltsstoffe benötigt werden, damit die CAR-T-Zelltherapie am effektivsten funktioniert. Das ist auf der Ebene des Rezeptors selbst. Es ist auch auf der Ebene der modulierenden Moleküle und auf der Ebene der Expression verschiedener Merkmale, die die Aktivität modulieren können.

Jacobson : Und sogar der Handel, richtig? Das kann uns helfen, in solide Tumoren einzudringen, die an dieser Stelle die Art von Glasdecke sind. Verschiedene Unternehmen wie TALEN, ARCUS und CRISPR sind an unterschiedliche Methoden der Geneditierung gebunden. Unterscheiden sich einige der Prozesse in Ihrem Kopf?

Wu : Es ist ein Kalkül, richtig? Dies hängt von der Nutzlastgröße und der Effizienz der Lieferung ab. Dies hängt davon ab, welche Zelle Sie bearbeiten. All diese Faktoren müssen berücksichtigt werden, und bei jeder Technologie gibt es Vor- und Nachteile.

Gen-Editing für andere Krankheiten

Jacobson : Gibt es eine Rolle bei der Behandlung von nicht malignen, nicht krebsbedingten, nicht hämatologischen Erkrankungen? Was sind einige von denen, die als nächstes am Horizont stehen könnten?

Wu : Krankheiten, die mit einer Mutation oder Veränderung zusammenhängen und möglicherweise auch eine linienbeschränkte Expression aufweisen, sind tatsächlich ziemlich veränderbar. Zum Beispiel könnte man an Mukoviszidose oder Huntington-Krankheit denken. Das sind alles attraktive Möglichkeiten für die Zukunft. Wir brauchen den ersten Proof of Concept. Auch hier waren die Hämoglobinopathien ein großartiger erster Schritt aus der Tür, aber wir können in Zukunft viel mehr erwarten.

Jacobson : Wenn man an etwas wie Mukoviszidose oder Huntington-Krankheit denkt, ist es das gleiche Konzept? Dies sind Krankheiten, bei denen es nach Abschluss der Embryonalentwicklung schwierig ist, einzugreifen, da ein Teil des Schadens angerichtet wird. Gibt es eine Möglichkeit, früh genug einzugreifen?

Wu : Konzeptionell ja. Wie bei jeder dieser Krankheiten, die jüngere Patienten betreffen, müssen wir mehr über das Sicherheitsprofil erfahren. Es wird derzeit intensiv darüber diskutiert, ob Effekte außerhalb des Ziels vorliegen oder nicht. Es ist noch eine junge Technologie, insbesondere im Bereich klinischer Studien, also müssen wir abwarten und lernen.

Jacobson : Das macht total Sinn. CRISPR gelangte in die Medien, als es Berichte über genetisch veränderte Embryonen mit dieser Technologie und die Sorge um die Regulierung gab. Irgendwelche Gedanken?

Wu : Es ist eine schöne neue Welt. Ich denke, das war ein sehr impulsiver Moment. Wir müssen immer die Auswirkungen dieser neuen Technologien berücksichtigen.

Jacobson : Und wir müssen global denken, richtig? Denn was wir in einem Land regulieren können, ist möglicherweise nicht dasselbe wie das, was in einem anderen Land reguliert wird.

Das war sehr informativ. Gibt es noch etwas, das das Publikum über diese Gen-Editing-Technologien und ihre Bedeutung wissen soll?

Wu : Es ist aufregend. Halten Sie Ihre Ohren und Augen offen, denn es ist eine sehr optimistische Zeit. Wir sollten in der kommenden Zeit viele aufregende Entwicklungen sehen.

Caron Jacobson ist Assistenzprofessor für Medizin und medizinischer Direktor des Immuneffektor-Zelltherapieprogramms am Dana-Farber Cancer Institute.

Cathy Wu ist Professorin für Medizin und Leiterin der Abteilung für Stammzelltransplantation und Zelltherapien bei Dana-Farber.

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