Anonim

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Kathy D. Miller, MD: Hallo. Ich bin Dr. Kathy Miller, Professorin und stellvertretende Direktorin für klinische Forschung am Simon Cancer Center der Indiana University. Heute bin ich bei Dr. Eric Winer, Leiter der Abteilung für Brustonkologie am Dana-Farber Cancer Institute in Boston. Danke, dass du reingekommen bist, Eric.

Eric P. Winer, MD: Danke, dass Sie mich haben.

Miller: Wir haben viel über die Deeskalation der Therapie gehört. Beginnen wir mit den Grundlagen. Worüber reden die Leute, wenn sie über Deeskalation sprechen?

Winer: Grundsätzlich geht es darum, weniger zu tun als mehr. Dies könnte die Anzahl der verwendeten Chemotherapeutika verringern oder die Chemotherapie eliminieren. Es könnte die Dauer der Therapie verkürzen oder ein Regime auf andere Weise vereinfachen. Natürlich gibt es seit geraumer Zeit Studien zur Deeskalation in der Brustkrebschirurgie und in der Radioonkologie.

Miller: Das sind großartige Beispiele. Man könnte argumentieren, dass die Sentinel-Knoten-Biopsie ein großer Deeskalationserfolg war.

Winer: Chirurgische Deeskalation ist absolut. Und in Bezug auf die Zeit ist die hypofraktionierte Strahlentherapie eine Deeskalation.

Miller: TAILORx wäre ein weiteres aktuelles Beispiel - nicht unbedingt die Therapie zu ändern, sondern sie den Menschen zu bringen, die sie brauchen, und diejenigen nicht zu belasten, die nicht davon profitieren.

Winer: Dies ist eine Folge davon, dass wir jetzt viel mehr als zuvor verstehen, dass eine Größe nicht für alle passt. Vor dreißig Jahren haben wir Brustkrebs so behandelt, als wäre alles gleich. Wir haben uns langsam damit abgefunden, und jetzt denke ich, dass jeder der Idee zustimmt, dass Patienten möglicherweise sehr unterschiedliche Behandlungen benötigen, selbst Patienten mit demselben Subtyp der Krankheit.

Mögliche Bereiche für eine Deeskalation

Miller: Wir sind noch nicht an dem Punkt angelangt, an dem wir uns wirklich individualisieren können, aber in welchen Bereichen sind wir Ihrer Meinung nach bereit, mit der Deeskalation zu beginnen?

Winer: Einige Leute mögen den Begriff "deeskaliert" nicht und den Begriff "optimieren". Aber ich würde argumentieren, dass wir im Rahmen von HER2 + Brustkrebs bereits deeskaliert sind. Wir haben weniger intensive Therapien untersucht.

In der APT-Studie unter der Leitung meiner Kollegin Sara Tolaney untersuchten wir Patienten mit knotennegativen, kleinen Tumoren (im Wesentlichen Stadium I, obwohl Patienten mit Tumoren bis zu 3 cm eingeschlossen waren), die nur Paclitaxel und Trastuzumab erhielten - kein Anthracyclin, nein Carboplatin, sonst nichts. Wie die Leute wissen, waren die Ergebnisse makellos. Es ist wichtig zu erkennen, dass es sich um eine Phase-2-Studie handelt. Die Schwäche dieser Phase-2-Studie ist, dass wir nicht sagen konnten, dass es besser als nichts war. Einige dieser Patienten könnten ohne jegliche Behandlung gut abgeschnitten haben. Wenn Sie ein Ergebnis mit einem sehr weit entfernten rezidivfreien Überleben haben, ist es schwer vorstellbar, dass Sie durch das Hinzufügen von mehr Medikamenten viel besser abschneiden werden.

Miller: Auf dem Treffen des San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) haben wir die aktualisierten Ergebnisse der APHINITY-Studie gesehen. Etwa ein Drittel der an der APHINITY-Studie teilnehmenden Patienten war knotennegativ, viele mit Tumorgrößen, die sie für das APT-Regime in Frage gestellt hätten. Sie wurden jedoch einer sequentiellen Therapie mit Anthracyclin, Taxan und einer doppelten HER2-gezielten Therapie unterzogen. Das ist ein sehr großer Unterschied für diese Patientengruppe.

Winer: Das ist ein großer Unterschied. Ich habe mich entschieden dagegen ausgesprochen, diese Patienten in die APHINITY-Studie aufzunehmen. Rückblick ist immer 20/20; Rückblickend scheint die Studie aufgrund der Einbeziehung dieser Patienten tatsächlich schwächer zu sein.

Ein Misserfolg der Deeskalation?

Miller: Ich möchte mit Ihnen über die ATEMPT-Studie sprechen, die auf unterschiedliche Weise interpretiert werden könnte, vielleicht sogar als Misserfolg einer weiteren Deeskalation. Die Hoffnung war, dass die Substitution von Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) die makellosen Ergebnisse des APT-Regimes bewahren, aber weniger toxisch sein würde. Die Toxizität war beim Lesen der Ergebnisse unterschiedlich, aber nicht unbedingt geringer.

Winer: Ich stimme Ihnen voll und ganz zu. Die ATEMPT-Studie wurde randomisiert, um die Toxizität zu untersuchen. Der einzelne T-DM1-Arm hat sich sehr gut geschlagen, und nach 3 Jahren gibt es zwei entfernte Rezidive und zwei lokale regionale Rezidive. Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit ist es also in Ordnung. Aber wir haben speziell versucht zu sehen, ob es weniger Toxizität geben würde. Die Toxizitäten waren unterschiedlich. Zum Beispiel verursacht T-DM1 keine Alopezie, aber wir konnten dies bei der Beurteilung der Toxizität nicht besonders gut erfassen. Die Toxizitäten insgesamt mit einem Jahr T-DM1 gegenüber 3 Monaten Paclitaxel waren nicht so unterschiedlich, was einer der Gründe ist, warum wir uns bemühen, ein weiteres ATEMPT oder ein ATEMPT 2.0 durchzuführen, bei dem wir eine viel kürzere Dauer von T angeben -DM1 gefolgt von reinem Trastuzumab.

Miller: Ich saß mit meinem Partner während dieser Präsentation bei SABCS und wir sahen uns beide sofort an und sagten: "Es sollten wirklich 12 Wochen T-DM1 sein." Im Wesentlichen sollte T-DM1 nur verwendet werden, um die Chemotherapie für die gleiche Dauer wie die 12 Wochen Paclitaxel abzugeben, und dann sollte es auf Trastuzumab umgestellt werden, damit Sie diese anhaltende Toxizität nicht haben.

Winer: Wir müssen sehen, wo es landet. Wir haben noch keine Genehmigung für eine solche Studie. Wir denken wir werden. Aber es wird entweder 12 Wochen oder 18 Wochen sein oder irgendwo weniger als 6 Monate, weil es wirklich nach dem 6-Monats-Punkt dazu kommt, dass es tendenziell mehr Abfall gibt, vermutlich im Zusammenhang mit der Toxizität. Ich persönlich würde es gerne kürzer halten, aber wir werden sehen, was passiert. In Bezug auf die Ergebnisse sind Paclitaxel und Trastuzumab zu diesem Zeitpunkt immer noch der Standard. Das Follow-up von 3 Jahren ist immer noch ein ziemlich kurzes Follow-up. Es war nicht so dramatisch besser in Bezug auf die Toxizität; Tatsächlich sagten wir, dass es wirklich nicht besser sei. Die einzige Patientin, die ich über die Anwendung von T-DM1 bei HER2 + -Brustkrebs im Stadium I oder II nachdenken würde, ist jemand, der mit der Idee der Therapie vertraut ist, aber große Angst vor den Nebenwirkungen von Paclitaxel und Trastuzumab hat - zum Beispiel ein Konzertpianist Angst vor Neuropathie. Aber diese Patienten sind rar gesät.

Wann ist Deeskalation eine Option?

Miller: Ein Teil der Diskussion, die wir geführt haben, befasst sich mit einigen der zugrunde liegenden Spannungen und Bedenken hinsichtlich der Deeskalation. Hier besteht das Risiko, dass wir Menschen auf irgendeine Weise weniger Therapie geben als zuvor, und Sie könnten den Nutzen verlieren. Wie treffen wir die Entscheidungen darüber, was und wie viel und wie weit deeskaliert werden soll? Wie machen wir das so, dass wir dorthin gelangen, aber sicher sind?

Winer: Anfänglich ist es bei Patienten mit der Krankheit im frühesten Stadium viel einfacher zu deeskalieren, da die Risiken einfach geringer sind. Wenn die Gesamteffektivität in absoluten Zahlen geringfügig abnimmt, ist dies ein sehr kleiner Unterschied. Es wird schwieriger, wenn Patienten eine etwas fortgeschrittenere Krankheit haben. Innerhalb unseres kooperativen Gruppensystems werden wir eine Studie bei Patienten mit HER2 + -Brustkrebs im Stadium II und III durchführen, bei der jeder Paclitaxel, Trastuzumab und Pertuzumab erhält. Für Frauen, die eine pathologische vollständige Reaktion haben, werden wir ihnen nur Trastuzumab und Pertuzumab folgen. Das ist ein Deeskalationsversuch. Wir verwenden die pathologische vollständige Reaktion als einen sehr leistungsfähigen Biomarker für den Patienten. Sie könnten argumentieren, dass dies einige gefährden könnte. Ich bin ziemlich zufrieden mit der pathologischen vollständigen Reaktion als sehr starker Biomarker, aber wir müssen dies in einer Studie demonstrieren.

Miller: Die individuellen Wahrnehmungen, wo das Risiko liegt, sind oft sehr unterschiedlich. Liegt das Risiko mehr in den Toxizitäten und schlechten Dingen, die mit unserer Therapie einhergehen, oder eher in der Krankheit?

Winer: Wir müssen allgemein über Toxizität nachdenken. Es ist nicht nur Übelkeit und Neutropenie; Es ist auch Zeit verloren von der Arbeit. Es ist die Fähigkeit, all die Dinge zu tun, die Sie in den folgenden Jahren mit Ihrem Leben tun möchten. Studien haben gezeigt, dass ein Teil der Frauen, die eine Chemotherapie erhalten haben, einige Jahre später immer noch nicht ganz sie selbst sind. Es geht darum, Risiken und Vorteile abzuwägen. Ärzte und vor allem Patienten messen Risiken und Toxizitäten unterschiedliche Gewichte bei.

Überbehandlung ist häufig

Miller: Unsere Schätzungen des Krankheitsrisikos noch genauer zu bestimmen, wird zu einem wichtigen Bestandteil davon, da wir uns als medizinische Gemeinschaft im Laufe der Jahre mit Überbehandlungen vertraut gemacht haben. Auf diese Weise haben wir uns mit diesen inkrementellen Gewinnen verbessert, als wir die Patienten nicht trennen konnten. Wir haben es uns sehr bequem gemacht, Menschen zu überbehandeln. Ich bin mir nicht sicher, ob sich unsere Patienten jemals so wohl gefühlt haben.

Winer: Ich stimme dir zu. Unsere Patienten wollen zwei Dinge: Sie wollen vom Standpunkt des Krebses aus gut abschneiden, aber sie wollen auch keine Therapien, die sie verprügeln. Es ist eine feine Linie, die man gehen muss. Zu diesem Zeitpunkt wissen wir jedoch genug, dass dieser Deeskalationsansatz in bestimmten Situationen sehr sinnvoll ist.

Der andere Bereich betrifft ER + Brustkrebs. Vor zwanzig Jahren gaben wir fast jeder Patientin mit ER + Brustkrebs, deren Tumor größer als 1 cm war, routinemäßig eine Kombination aus Hormontherapie und Chemotherapie. Aus einer ganzen Reihe von Gründen, einschließlich Tests wie dem Rezidiv-Score und Studien wie TAILORx, wissen wir jetzt, dass ein großer Teil der Patienten keine Chemotherapie benötigt.

Der einzige Ort, an dem ich Schwierigkeiten mit der Deeskalation habe, ist immer noch eine dreifach negative Erkrankung - sicherlich eine dreifach negative Erkrankung im Stadium II und III. Wir sind immer noch an einem Ort, an dem die Ergebnisse nicht besonders günstig sind. Ich kann mir vorstellen, dass Menschen dort Strategien zur Deeskalation der Therapie vorschlagen, aber wir müssen zuerst die Biologie etwas genauer verstehen.

Miller: Ich sehe das durch die Linse der Hodenkrebsgeschichte, und ich denke, Sie haben das perfekt artikuliert. Wir denken normalerweise erst dann über Deeskalation nach und fühlen uns damit wohl, wenn wir eine All-Comer-Bevölkerung haben, deren Überlebensrate über 90% oder mehr liegt. Dann wird es unmöglich und unpraktisch, darüber nachzudenken, dies noch weiter zu verbessern, indem man jedem mehr und mehr hinzufügt. Wir konzentrieren uns mehr auf die akuten und langfristigen Toxizitäten und überlegen, was nicht benötigt wird und wie wir dorthin gelangen. Im Dreifach-Negativ sind wir noch nicht auf diesem Niveau.

Winer: Ich stimme zu. Eine der Herausforderungen, wenn Menschen eine so gute Prognose haben (dh 90% bis 95% von ihnen bleiben krankheitsfrei), besteht darin, dass es außerordentlich schwierig wird, randomisierte Studien durchzuführen. Sie sprechen wirklich von Nicht-Minderwertigkeitsversuchen, und sie werden riesig und unhandlich. Hier gibt es sehr vorsichtig eine Begründung für einarmige Versuche. Diese einarmigen Versuche funktionieren jedoch nur, wenn nur sehr wenige Rezidive zu erwarten sind. Es ist viel schwieriger zu wissen, wie sich ein einzelner Arm mit einem krankheitsfreien Überleben von 75% im Vergleich zu einer historischen Kontrolle verhält.

Miller: Sie funktionieren nur, wenn die Reaktion wirklich hervorragend ist - und wenn es funktioniert. Wenn Ihre historische Kontrolle 95% vorschlägt und Sie 92% erreichen, könnte es sich um eine Nicht-Minderwertigkeitsstudie mit 10.000 Patienten handeln, die möglicherweise innerhalb Ihres Spielraums liegt. Aber das ist ein Unterschied, bei dem sich die Leute fragen würden, ob das wirklich dasselbe ist oder ob wir etwas verloren haben.

Winer: Mit APT haben wir den Menschen geholfen, sich wohl zu fühlen, wenn ich mich richtig erinnere, eine Rezidivrate von> 9% auszuschließen, und wir würden den Erfolg erklären, wenn sie> 95% wäre. Es war nicht nur> 95%, sondern es war 95% statistisch signifikant überlegen. Dadurch fühlten sich die Menschen viel wohler, als sie sich sonst gefühlt hätten.

Miller: Wir werden uns auf viel mehr Erfolge bei der Deeskalation oder "richtigen Größen" -Therapie für unsere Patienten freuen. Eric, danke, dass du heute gekommen bist und darüber gesprochen hast.

Kathy D. Miller, MD, ist stellvertretende Direktorin für klinische Forschung und Co-Direktorin des Brustkrebsprogramms am Melvin and Bren Simon Cancer Center der Indiana University. Ihre Karriere hat sowohl Labor- als auch klinische Forschung im Bereich Brustkrebs kombiniert.

Eric P. Winer, MD, ist Leiter der Abteilung für Brustonkologie am Dana-Farber Cancer Institute in Boston. Er hat klinische Studien entworfen und durchgeführt, die die klinische Praxis verändert und den Weg für eine individuellere Behandlung von Brustkrebspatientinnen geebnet haben.

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