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Forscher suchen im Synovium nach potenziellen Schätzen: robuste Marker, um Präzisionsmedizin in die Arena der rheumatoiden Arthritis (RA) zu bringen. Laut einer Reihe von jüngsten Berichten deuten die Anzeichen auf einen Goldschlag mittels Synovialgewebe-Biopsie hin.

"Daran habe ich keinen Zweifel. Ich bin sehr zuversichtlich, dass dieses Konzept, direkt zum Gewebe zu gelangen und funktionelle Genomik zu verwenden, uns dabei helfen wird, unsere Patienten zu schichten, und ein Vorhersagemodell für Patienten in Bezug auf die Therapie sein wird", so Harris R. Perlman. PhD, die Mabel Greene Myers Professorin für Medizin und Leiterin der Abteilung für Rheumatologie an der Northwestern University in Chicago, sagte in einem Interview.

Dr. Perlman ist der Hauptforscher für die REASON-Studie (Rheumatoid Arthritis Synovial Tissue Network) und berichtet in einem Bericht aus dem Jahr 2018 über die Bemühungen des Netzwerks, Teilnehmer in den USA in ultraschallgeführten Gelenkbiopsietechniken zu schulen und Synovialgewebeproben zu sammeln und zu analysieren Von den sechs teilnehmenden Zentren eingereicht, erklärten er und die Münzprüfer, warum ein Präzisionsansatz nicht früh genug kommen kann.

"Derzeit besteht der Standard für die Behandlung von RA darin, eine biologische Therapie durch einen kostspieligen und zeitaufwändigen Versuch und Irrtum zu verschreiben. Daher kann der Nutzen eines Biomarkers zur Identifizierung des Ansprechens eines Patienten auf eine bestimmte Therapie nicht überbewertet werden. "Sie schrieben (Arthritis Rheumatol. 2018 Jun; 70 [6]: 841-54).

Seit der Veröffentlichung dieses REASON-Berichts haben die Bemühungen der Ermittler und anderer, beispielsweise derjenigen, die an der Accelerating Medicines Partnership (AMP) in RA und Lupus Network beteiligt sind, solche Biomarker zu identifizieren, weiterhin ermutigende Ergebnisse erbracht.

Tatsächlich wurden Daten aus der Phase-4-Studie R4-RA (Ansprechen, Rückfall und Resistenz gegen Rituximab-Therapie bei Patienten mit RA) - der ersten randomisierten, kontrollierten, biopsiegesteuerten Studie bei RA - im November 2019 auf der Jahrestagung von berichtet das American College of Rheumatology. R4-RA zeigte, dass Patienten mit B-Zell-armer RA, die bei einer Synovialgewebe-Biopsie (STB) identifiziert wurden, besser auf Tocilizumab (Actemra) als auf Rituximab (Rituxan) reagierten, während Patienten mit B-Zell-reicher RA auf STB dies nicht taten, Constantino Pitzalis. MD, Leiter des Zentrums für experimentelle Medizin und Rheumatologie an der Queen Mary University in London, sagte, dass die Ergebnisse "massive Auswirkungen" auf das RA-Management und die Ergebnisse haben könnten.

Es gibt zahlreiche Behandlungen für RA, aber es fehlen Methoden, um zu bestimmen, welche für einen bestimmten Patienten verwendet werden sollen, und das Gebiet der Rheumatologie bleibt hinter anderen wie der Onkologie zurück, wenn es darum geht, individualisierte Medizin in die Klinik zu bringen, erklärte er.

Trotz umfangreicher Bemühungen konnten bei Blutuntersuchungen keine Marker gefunden werden, die für die Steuerung der RA-Behandlung ausreichen, und obwohl die Synovia aufgrund der durch RA verursachten Schäden lange Zeit als potenziell bessere Informationsquelle für die Behandlung angesehen wurde, waren Biopsien im Allgemeinen nur während der Arthroskopie zugänglich oder Gelenkersatzoperationen bei Patienten mit schwerer Erkrankung, die nicht die Population von Patienten widerspiegeln, die von einer frühzeitigen Intervention profitieren könnten, erklärten Dr. Perlman und Kollegen in ihrem Bericht von 2018.

Die Ultraschalltechnologie des Bewegungsapparates (US) hat sich in den letzten zehn Jahren jedoch dramatisch weiterentwickelt, ist verfügbar und wird von Rheumatologen in der klinischen Praxis eingesetzt und hat US-gesteuerte Gelenkbiopsien an die Spitze der Forschung gebracht. Solche Techniken werden in Europa seit Jahren verwendet, und daher unterstützt ein umfangreicher Literaturkatalog die Sicherheit, Durchführbarkeit und Verträglichkeit des Ansatzes.

Eine kürzlich in Portugal durchgeführte Studie von Romao et al. Zeigte beispielsweise eine "bemerkenswert hohe" Verträglichkeit von Patienten (70%) mit 64 US-gesteuerten Verfahren, davon 52 in der klinischen Praxis und 12 für Forschungszwecke. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf, und der Nutzen der Biopsie war hoch. 37% hatten einen direkten diagnostischen Einfluss und 100% und 95% hatten positive und negative Vorhersagewerte für eine Infektion. Ferner wurden Synovialgewebe in 88% der Biopsien entnommen und ein Median von 75% der Proben war gradierbar (Arthritis Care Res. 2019 Aug 17. doi: 10.1002 / acr.24050).

Eine 2018 durchgeführte Studie mit 524 Synovialbiopsien, darunter 402 mit US-gesteuerter Nadelbiopsie, die an fünf Zentren in ganz Europa durchgeführt wurde, zeigte in ähnlicher Weise Sicherheit und Verträglichkeit für Patienten (RMD Open. 2018; 4 [2]: e000799. Doi: 10.1136 / mdopen-2018 -000799).

Aufbauend auf der Arbeit in Europa starteten die Forscher von Northwestern die REASON-Studie, in der ein Konsortium akademischer Rheumatologiegruppen in den USA zusammengestellt, Teilnehmer in minimal invasiven US-gesteuerten Gelenkbiopsietechniken geschult und von den Teilnehmern eingereichte Synovialgewebeproben gesammelt und analysiert wurden Zentren.

Laura B. Hughes, MD, Professorin an der Universität von Alabama in Birmingham und Forscherin sowohl in der REASON-Studie als auch in AMP, sagte in einem Interview, dass ihre Erfahrungen mit Patienten ähnlich sind.

"Es wurde sehr, sehr gut vertragen", sagte sie über das im Verlauf der Studien verwendete Biopsieverfahren - und das trotz des Zeit- und Engagementaufwands, fügte sie hinzu und erklärte, dass 12 Proben erhalten werden, für die jeweils eine separate Injektion erforderlich ist über einen 30- bis 45-minütigen Besuch.

"Wir hatten keine Probleme, keine Komplikationen", sagte sie und betonte auch die Bedeutung einer sorgfältigen Patientenauswahl.

Die Patienten sind altruistisch; Sie wollen ein Teil davon sein, Dinge voranzutreiben und anderen Patienten zu helfen, und sie waren mehr als bereit, daran teilzunehmen, stellten sowohl sie als auch Dr. Perlman fest.

Tatsächlich berichteten die Forscher der REASON-Studie, dass die Leistung von STB durch Rheumatologen in den USA machbar ist und qualitativ hochwertige Proben erzeugt.

Darüber hinaus charakterisierten die Transkriptionsprofile isolierter RA-Synovialmakrophagen, die aus Proben identifiziert wurden, die von Dr. Hughes und anderen im Netzwerk eingereicht wurden, Subpopulationen von Patienten und identifizierten sechs neuartige Transkriptionsmodule, die mit Krankheitsaktivität und Therapie assoziiert sind, was das Potenzial für Präzisionsmedizin bei RA unterstreicht.

"Wir gehen davon aus, dass Transkriptionssignaturen in Makrophagen … das Ansprechen auf bestimmte nichtbiologische und / oder biologische Therapien vorhersagen", schrieben sie und fügten hinzu, dass zukünftige Studien "die Entnahme von Synovialbiopsien aus einer größeren Kohorte in Längsrichtung vor und nach der Therapie beinhalten werden. ""

Die laufenden Forschungen des AMP-Netzwerks, die von den National Institutes of Health finanziert werden, verwenden ebenfalls Synovialbiopsien, jedoch eher zur Identifizierung molekularer Pfade mit Schwerpunkt auf der potenziellen Arzneimittelentwicklung.

In einem Bericht der AMP-Forscher aus dem Jahr 2019 wurde die integrierte Verwendung der Einzelzelltranskriptomik und der Massenzytometrie beschrieben, um die in der RA-Synovia erweiterten Zellzustände aufzudecken und die Zuordnung von Entzündungsmediatoren zu ihren Quellzellpopulationen, die möglicherweise wichtige Mediatoren der RA-Pathogenese sind.

"Wir beobachteten eine Hochregulation von Chemokinen (CXCL8, CXCL9 und CXCL13), Zytokinen (IFNG und IL15) und Oberflächenrezeptoren (PDGFRB und SMAMF7) in verschiedenen Immun- und Stromazellpopulationen, was auf mögliche neue Ziele hindeutet", schrieben sie (Nat Immunol. 2019 Jul; 20 [7]: 928–42).

Diese Berichte haben zusammen mit den Tausenden von Veröffentlichungen, die in den letzten Jahrzehnten veröffentlicht wurden und phänotypische und funktionelle Anomalien im Synovialgewebe beschreiben, die von RA-Patienten erhalten wurden, die sich einer Gelenkersatzoperation oder in jüngerer Zeit über STB zu Beginn des Krankheitsverlaufs unterzogen haben, eine Fülle von Informationen, Helen Michelle McGettrick, MD, bemerkte in einem Leitartikel das Potenzial der STB-Analyse, "die verborgenen Geheimnisse der personalisierten Medizin zu entschlüsseln".

Die Frage ist jedoch, ob sie das Feld näher an die "Umsetzung dieser Entdeckungswissenschaft in neue Biomarker oder Medikamente zur Verbesserung der Diagnose oder Prognose" gebracht haben, schrieb sie (Arthritis Res Ther. 2019; 21 [90]. Doi: 10.1186 / s13075 -019-1871-5).

"Drei Seiten unseres Platzes sind vorhanden: klinisches Fachwissen, Technologie und Patientenbereitschaft", sagte sie und argumentierte, dass die vierte Seite "Standardisierung bei der Handhabung, Bewertung und Interpretation von STB" sei.

Tatsächlich konzentrierte sich ihr Leitartikel auf einen gemeinsamen Konsens der European League Against Rheumatism Synovitis Study Group und der OMERACT Synovial Tissue Biopsy Group (Arthritis Res Ther. 2018; 20 [265]. Doi: 10.1186 / s13075-018-1762-1). .

Die Gruppen schlugen auf der Grundlage der Antworten der Mitglieder eine "einvernehmliche Reihe von Analyseelementen" vor, die für Synovialbiopsien in der klinischen Praxis und in der translationalen Forschung verwendet werden sollen, einschließlich Themen wie Biopsieprobenahme, histologische Kriterien und Biopsieinterpretation. Ihre Arbeit war laut Dr. McGettrick und den Autoren selbst ein Fortschritt, bildete jedoch nur eine Grundlage für einen Standardisierungsrahmen.

Ein besonderer Bereich der Synovialforschung, der in jüngster Zeit Beachtung gefunden hat und der die Notwendigkeit einer Standardisierung verdeutlicht, ist die Rolle von Synovial-B-Zellen bei RA. Die R4-RA-Forscher arbeiten in Verbindung mit der Pathobiologie der frühen Arthritis-Kohorte daran, die Beziehung von synovialen B-Zellen zu klinischen RA-Phänotypen in verschiedenen Krankheitsstadien und Arzneimittelexpositionen als potenzielle Quelle für prädiktive und prognostische Biomarker besser zu definieren In einem Artikel, der zur Veröffentlichung in Arthritis & Rheumatology angenommen wurde, beschreiben sie einen "robusten semiquantitativen histologischen B-Zell-Score, der die Quantifizierung von B-Zellen durch digitale oder molekulare Analysen genau nachbildet".

In ihrer Studie mit 329 Patienten zeigten sie eine anhaltende B-Zell-reiche Synovitis, die bei Patienten mit etablierter RA, die auf die Therapie mit Tumornekrosefaktor-Inhibitoren nicht ausreichend ansprachen, häufiger auftrat als bei Patienten mit früher RA (47, 4% gegenüber 35%) scheint nicht durch eine klinische Standarduntersuchung erfasst zu werden (Arthritis Rheumatol. 2019, 29. November, doi: 10.1002 / Art. 41184).

"Insgesamt bestätigt unsere Studie die Relevanz von synovialen B-Zellen bei RA und legt nahe, dass die Klassifizierung von Patienten in B-Zellen-reich / -arm zur Stratifizierung von Patienten beitragen kann", folgerten sie.

In einem verwandten Leitartikel stellen Dr. Dana E. Orange und Dr. Laura T. Donlin vom Hospital for Special Surgery, New York, fest, dass zuvor widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf den Wert der B-Zell-Infiltrat-Scores für die Vorhersage des Ansprechens der RA-Behandlung vorliegen kann sich auf das Fehlen eines standardisierten Bewertungssystems beziehen (Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 29. doi: 10.1002 / art.41185).

Zusammengenommen verbessern diese neuen Erkenntnisse "unser Verständnis der transkriptionellen und zellulären Eigenschaften des Synoviums bei RA" und kamen zu dem Schluss, dass die Einbeziehung von Synovialbewertungen in das klinische Management von Patienten "der nächste Schritt ist, um Kliniker in die Lage zu versetzen, Fortschritte im molekularen Bereich anzuwenden Immunologie, um Behandlungsentscheidungen besser maßzuschneidern. "

In der Tat ist es ein wichtiges Ziel, Rheumatologen in die Lage zu versetzen, Synovialbiopsien in der klinischen Praxis zu erhalten, ähnlich wie Gastroenterologen Gewebe für die Biopsie mittels Koloskopie sammeln, sagte Dr. Pitzalis in einem Interview nach seiner Präsentation von R4-RA auf dem ACR-Treffen.

Dr. Hughes sagt voraus, dass eine Untergruppe das Konzept annehmen wird, aber nicht alle Rheumatologen sind interessiert und nicht alle verwenden in ihrer Praxis muskuloskelettale US.

"Es erfordert viel Training, es gibt eine Prüfung zur Beglaubigung und es ist nicht notwendig, um Rheumatologie zu praktizieren, aber es gibt viel Wachstum", sagte sie und bemerkte, dass das Training durch den ACR und andere Organisationen sowie durch Europäer gefördert wird sind versiert in US-geführten STB haben als Mentoren gedient. "Es war eine nette Zusammenarbeit, und ich denke, es wird das Feld nur vorantreiben … es ist wirklich aufregend - ich denke, Synovialbiopsien werden viele Informationen liefern und uns hoffentlich helfen, die Therapie gezielt zu steuern und neue therapeutische Ziele zu finden, die wir haben habe noch nicht einmal daran gedacht. "

Dr. Pitzalis betonte jedoch, dass noch viel zu tun sei.

"Es ist wichtig zu verstehen, dass dies frühe Daten sind und eine Validierung in größeren und zielgerichteten und biopsiebetriebenen klinischen Studien erfordern", sagte er über die Ergebnisse von R4-RA.

Diese Bemühungen sind im Gange; Die REASON-Studie zum Beispiel schreitet voran, nachdem sie kürzlich einen Zuschuss für das National Institutes of Health Research Project erhalten hat, erklärte Dr. Perlman, dass das jüngste Ziel darin besteht, festzustellen, ob die Transkriptionsmodule, die die Forscher bisher identifiziert haben, vorhersagbar sein können des Behandlungsansprechens.

Er erwartet, die Ergebnisse bei ACR 2020 zu melden, und stellte fest, dass vorläufige Ergebnisse darauf hindeuten, dass "wir innerhalb von 4 Wochen sagen können, welche Patienten ansprechen werden oder nicht".

Dr. Pitzalis und seine Kollegen arbeiten auch an ihren "nächsten Studien", bei denen Biopsien für die Behandlungszuordnung verwendet werden (B-Zell-arme Patienten erhalten beispielsweise ein Medikament, B-Zell-reiche Patienten, ein anderes), und er, Auch er rechnet mit zusätzlichen Daten für den ACR 2020.

"Wenn wir den klinischen Nutzen demonstrieren wollen, wird die Rheumatologie meiner Meinung nach bereit sein, diese Methodik in die klinische Praxis umzusetzen", sagte er.

Die für diesen Artikel befragten Autoren gaben an, keine relevanten finanziellen Angaben zu haben.

Dieser Artikel erschien ursprünglich auf MDedge.com.