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Klinische Studien mit Antidepressiva, die die Zulassungsentscheidungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) beeinflussen, schließen Suizidpatienten häufig aus, sodass Ärzte über die Wirksamkeit dieser Medikamente in dieser Patientenpopulation unsicher sind, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.

Die Forscher fanden heraus, dass von 36 Veröffentlichungen, die zwischen 1991 und 2000 über Arzneimittelzulassungen berichteten, 26 Patienten mit Suizidalität nicht erwähnten, 9 sie ausschlossen und nur 1 Studie diese Patientenpopulation umfasste.

Darüber hinaus schlossen 28 Veröffentlichungen, die über Studien berichteten, die zwischen 2000 und 2013 zur Zulassung von Antidepressiva führten, Personen mit Suizidalität aus.

"Kliniker sollten tief besorgt über diese Realität sein und die Bedeutung von Forschung unterstützen, die wirklich verallgemeinerbares Wissen liefert", sagte die leitende Forscherin Ana S. Iltis, PhD, Direktorin des Zentrums für Bioethik, Gesundheit und Gesellschaft und Professorin für Philosophie an der Wake Forest University. Winston-Salem, North Carolina, sagte gegenüber Medscape Medical News.

"Ärzte, die depressive Patienten mit Suizidgedanken oder einem vorherigen Suizidversuch behandeln, sollten idealerweise Antidepressiva bevorzugen, die die Wirksamkeit von Suizidgedanken und -verhalten dokumentiert haben", fügte sie hinzu.

Die Studie wurde online am 4. Februar im Journal of Clinical Psychiatry veröffentlicht.

Klinische Studien mit Antidepressiva bei Personen mit Major Depression (MDD) schließen häufig Personen mit einer Reihe von Merkmalen, einschließlich Suizidalität, aus, wodurch "Informationen über die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf die Zielpopulation maskiert werden" - eine Situation, die die Autoren als "Gesundheit" bezeichnen Ungerechtigkeit."

Der Ausschluss oder die Unterrepräsentation von Suizidpatienten in klinischen Studien bedeutet, dass die Forschungsergebnisse möglicherweise nicht für diese Population gelten. Unter der Annahme, dass sie auch das Potenzial für Schäden bergen, stellen die Ermittler fest.

Ziel der Studie war es, den Ausschluss von Suizidpatienten in Antidepressivum-Studien zu dokumentieren, mit denen die FDA-Zulassung sichergestellt, Einschlussbarrieren beschrieben und mögliche Lösungen zur Überwindung solcher Barrieren ermittelt wurden.

Die Forscher erhielten Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Wirksamkeitsstudien für Depressionen oder MDD bei 14 zwischen 1991 und 2013 zugelassenen Antidepressiva: Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin, Nefazodon, Mirtazapin, Venlafaxin ER, Citalopram, Escitalopram, Duloxetin, Desvenlafaxin, Trazodon, Vilazodon, Vilazodon und Vortioxetin.

Unter Verwendung von Daten der FDA sowie einer Suche in PubMed nach Veröffentlichungen klinischer Studien mit jedem Medikament leiteten sie eine endgültige Liste von Veröffentlichungen ab, die "eine fundierte Vermutung auf der Grundlage aller öffentlich verfügbaren Informationen" widerspiegelten.

Veröffentlichungen aus zwei Zeiträumen wurden in vier Kategorien unterteilt, basierend auf der Einbeziehung oder dem Ausschluss von Suizidalität in das berichtete Studiendesign.

Tabelle. Von 1991 bis 2000 zugelassene Arzneimittelversuche (n = 36)

Anwesenheit / Abwesenheit von Selbstmord

Anzahl der Veröffentlichungen

Keine Erwähnung von Selbstmord in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien

26

Personen mit Suizidalität ausgeschlossen, aber kein gemeldetes Instrument (z. B. HDRS 17, MADRS) zur Beurteilung der Suizidalität

7

Personen mit ausgeschlossener Suizidalität und ≥ 1 Instrument (z. B. HDRS 17, MADRS) zur Beurteilung der Suizidalität

2

Personen mit Selbstmord ausdrücklich eingeschlossen

1

Tabelle 2. Von 2000 bis 2013 zugelassene Arzneimittelversuche (n = 28)

Anwesenheit / Abwesenheit von Selbstmord

Anzahl der Veröffentlichungen

Keine Erwähnung von Selbstmord in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien

4

Personen mit Suizidalität ausgeschlossen, aber kein gemeldetes Instrument (z. B. HDRS 17, MADRS) zur Beurteilung der Suizidalität

12

Personen mit ausgeschlossener Suizidalität und ≥ 1 Instrument (z. B. HDRS 17, MADRS) zur Beurteilung der Suizidalität

12

Personen mit Selbstmord ausdrücklich eingeschlossen

0

HDRS 17 = Hamilton-Bewertungsskala für 17 Depressionen

MADRS = Montgomery-Asberg Depression Rating Scale

"Strengere Kriterien für die Beurteilung und den Ausschluss aufgrund von Suizidalität gelten sehr wahrscheinlich für Arzneimittel, die nach 2000 zugelassen wurden", schreiben die Autoren.

Die Forscher skizzierten vier Hindernisse für die Einbeziehung von Personen mit Selbstmord in die Forschung und schlugen mögliche Mittel vor, um sie zu überwinden:

Barriere (Glaube, dass die Einbeziehung von Personen mit Selbstmord…)

Ansätze zur Überwindung von Barrieren

Seien Sie zu riskant für den Teilnehmer

  • Bewerten Sie Risiken / Nutzen anhand von Beweisen

  • Planen / Implementieren von Maßnahmen zur Bewältigung von Risiken

Den Teilnehmern fehlt möglicherweise die Entscheidungsfähigkeit

  • Verwenden Sie validierte Instrumente, um die Entscheidungsfähigkeit zu bewerten

  • Verwenden Sie getestete Maßnahmen, um die Entscheidungsfähigkeit zu fördern

Die Einbeziehung wäre zu belastend (erhöhte Kosten, potenzielle Nichteinhaltung der Teilnehmer, erhöhte Haftung).

  • Behandeln Sie die Einwilligung nach Aufklärung wie andere ethische Anforderungen für die Forschung

  • Verwenden Sie Methoden, um die Einhaltung zu fördern

  • Maßnahmen zur Haftungsreduzierung ergreifen

Statistische Überlegungen (Einführung von Variablen, die die Ergebnisse beeinträchtigen könnten; kein Anreiz, zusätzliche Kosten / Belastungen zu übernehmen)

  • Design inklusive Studien

  • Variabilität messen

  • Anreize für Inklusion schaffen

Die Autoren weisen darauf hin, dass der Entwurf der FDA-Leitlinien aus dem Jahr 2018 besagt, dass "Patienten mit Suizidgedanken und -verhalten in der Vorgeschichte nicht systematisch von Studien ausgeschlossen werden müssen … Sponsoren sollten die Gründe für restriktive Einschluss- und Ausschlusskriterien angeben."

"Es bleibt jedoch abzuwarten, ob solche Leitlinien die Generalisierbarkeit von Befunden für Personen mit Suizidgedanken und -verhalten signifikant verbessern", stellen die Ermittler fest.

Die Forscher schlagen vor, dass ein Sponsor eine Zielpopulation auf "unrealistisch enge Weise" definieren könnte, weil "die FDA-Zulassung dies zulässt und die Off-Label-Verschreibung zugelassener Arzneimittel den Pool von Patienten erweitert, die ein Arzneimittel ohne die Belastung kostspieliger Forschung einnehmen".

Dominic Sisti, PhD, Direktor des Scattergood-Programms für angewandte Ethik in der Verhaltensmedizin an der Universität von Pennsylvania in Philadelphia, kommentierte die Studie für Medscape Medical News und bezeichnete den Ausschluss von Personen mit Selbstmord von der Antidepressivumforschung als "eine Frage der Gerechtigkeit". ""

"Personen mit schwerwiegenden, sogar unheilbaren Erkrankungen werden nicht ohne einen bestimmten Grund von der potenziell nützlichen Forschung ausgeschlossen [und] wenn psychische Erkrankungen korrekt als gleichbedeutend mit medizinischen Erkrankungen verstanden werden, scheint der Standardausschluss von Selbstmördern in der Antidepressivumforschung willkürlich und ungerechtfertigt zu sein . "

Sisti, der nicht an der Studie beteiligt war, fügte hinzu, dass viele Forscher "möglicherweise nicht wissen, dass die FDA festgestellt hat, dass Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten keine Ausschlusskriterien in der psychiatrischen Forschung sein müssen".

Mark Zimmerman, MD, Professor für Psychiatrie und menschliches Verhalten an der Warren Alpert Medical School der Brown University in Providence, Rhode Island, kommentierte die Studie für Medscape Medical News ebenfalls und sagte, die Daten seien keine Überraschung, da sie gemeldet und repliziert wurden Vor."

Zimmermans Gruppe hat dieses Problem eingehend untersucht und festgestellt, dass "die Einschluss- und Ausschlusskriterien, einschließlich Suizidgedanken [in Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva], enger und nicht breiter geworden sind, wodurch diese Studien noch weniger verallgemeinerbar sind als zuvor", sagte er.

"Was jedoch interessant und, wie ich dachte, neu war, war die Diskussion der ethischen Prinzipien, insbesondere der gesamten Frage der Generalisierbarkeit und des ethischen Verhaltens der Forschung, und wie Sie diese konkurrierenden Bedürfnisse in Einklang bringen", sagte Zimmerman, der auch Direktor von ist ambulante Psychiatrie und das Teilkrankenhausprogramm am Rhode Island Hospital und war an dieser aktuellen Studie nicht beteiligt.

Der leitende Ermittler Iltis bemerkte: "Zumindest können Kliniker auf mehr Transparenz und Klarheit in Bezug auf Forschungspopulationen bestehen, damit sie leicht feststellen können, für wen die Ergebnisse gelten."

Die Studie wurde ohne Zuschussunterstützung abgeschlossen. Iltis hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Die Angaben der anderen Autoren sind auf dem Originalpapier aufgeführt. Sisti und Zimmerman haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

J Klinische Psychiatrie. Online veröffentlicht am 4. Februar 2020. Zusammenfassung

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