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Frauen, die im ersten Trimester Makrolid-Antibiotika einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für eine schwere Fehlbildung ihres Kindes, sagen britische Forscher, die während der gesamten Schwangerschaft Vorsicht beim Gebrauch der Medikamente fordern.

Makrolid-Antibiotika umfassen Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin und gehören zu den am häufigsten verschriebenen Antibiotika während der Schwangerschaft.

Die Studie umfasste Daten zur Grundversorgung von mehr als 100.000 Kindern von Frauen, denen während der Schwangerschaft Antibiotika verschrieben wurden, sowie von mehr als 50.000 ihrer Geschwister und weiteren 80.000 Kindern von Müttern, die vor der Empfängnis Antibiotika einnahmen.

Vorsichtig anrufen

Heng Fan, Doktorand am Great Ormond Street Institute of Child Health des University College London (UCL), und Kollegen stellten fest, dass die Einnahme eines Makrolids im ersten Trimester im Vergleich zur Einnahme von Penicillin das Risiko schwerer Missbildungen um 55% erhöhte und auf anstieg 62% für kardiovaskuläre Missbildungen.

Die am 19. Februar vom BMJ veröffentlichte Studie zeigte, dass der Einsatz von Erythromycin im ersten Trimester mit einem um 50% erhöhten Risiko für größere Missbildungen verbunden war.

Das Team sagte, dass die Ergebnisse: "fordern vorsichtige Verwendung von Makroliden während der Schwangerschaft.

"In Flugblättern zur Arzneimittelsicherheit sollte berichtet werden, dass Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Makroliden, einschließlich Erythromycin, bestehen, und die Verwendung alternativer Antibiotika empfohlen werden, wenn dies möglich ist, bis weitere Forschungsergebnisse vorliegen."

Die Autorin der Studie, Professor Ruth Gilbert, ebenfalls am UCL Great Ormond Street Institut für Kindergesundheit, sagte in einer Pressemitteilung, dass "es besser wäre, Makrolide während der Schwangerschaft zu vermeiden, wenn alternative Antibiotika verwendet werden können".

Sie betonte jedoch, dass "Frauen bei Bedarf nicht aufhören sollten, Antibiotika einzunehmen, da unbehandelte Infektionen ein größeres Risiko für das ungeborene Baby darstellen".

Die Arzneimittelbehörde stimmt der Bewertung zu

Dr. Sarah Branch, Direktorin für Wachsamkeit und Risikomanagement von Arzneimitteln bei der britischen Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA), die nicht an der Studie beteiligt war, stimmte dieser Einschätzung zu.

"Eine unbehandelte Infektion in der Schwangerschaft kann sowohl der Mutter als auch dem Baby ernsthafte Schäden zufügen, und es ist wichtig, dass schwangere Frauen bei Bedarf mit einem geeigneten Antibiotikum behandelt werden", sagte sie in einer Erklärung.

"Schwangere, denen ein Makrolid-Antibiotikum verschrieben wurde, sollten es weiterhin einnehmen und alle Bedenken, die sie haben, mit ihrem medizinischen Fachpersonal besprechen."

Dr. Branch fügte hinzu: "Wir überprüfen die Ergebnisse dieser Studie im Rahmen ähnlicher Studien, bei denen dieser Zusammenhang nicht festgestellt wurde. Makrolide sollten weiterhin in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn ein klinischer Bedarf besteht."

Stephen Evans, Professor für Pharmakoepidemiologie an der London School of Hygiene & Tropical Medicine in Großbritannien, war einer der Experten, die über das Science Media Centre Stellungnahmen abgaben. Er sagte, während die Studie "gut durchgeführt und analysiert" wurde, glaubt er, dass die "Autoren die Tendenz hatten, ihre Ergebnisse zu überinterpretieren".

Er sagte, dass dies "häufig bei Beobachtungsstudien der Fall ist" und wies darauf hin, dass das Muster der kardiovaskulären Anomalien nicht konsistent sei und mit einer Überinterpretation "vereinbar" sei.

Dennoch sagte er, dass "selbst wenn die Beweise für die Schädigung von Makroliden im Allgemeinen nicht so stark sind, wie diese Autoren vermuten, es keine wirklichen Anzeichen für die Abwesenheit von Schäden gibt".

Prof. Evans schlägt daher vor, dass "Vorsicht sicherlich angebracht ist", insbesondere bei der Verschreibung von Infektionen der Atemwege, "wenn die Vorteile bei viraler Primärinfektion weitgehend fehlen".

Er fügte hinzu: "Antibiotika sind wichtig, um Menschen vor schwerwiegenden Folgen einer Infektion zu schützen, aber ihr übermäßiger Gebrauch hat zu Resistenzen geführt. Es ist nicht einfach, ihren Gebrauch zu reduzieren, aber es ist durchaus sinnvoll, bei der Wahl in der Schwangerschaft vorsichtig zu sein."

Unsicherheiten

Die Forscher stellen fest, dass trotz der weit verbreiteten Verwendung von Makrolid-Antibiotika in der Schwangerschaft die Empfehlungen zur Anwendung in der Schwangerschaft nicht einheitlich sind.

Es wurden bereits Unsicherheiten über die Wirkung der Arzneimittel in diesem Zeitraum festgestellt. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung ergab konsistente Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, jedoch weniger konsistente Hinweise auf angeborene Missbildungen und andere potenzielle Nebenwirkungen.

In der aktuellen Studie wurden Daten aus dem britischen Clinical Practice Research Datalink (CPRD) verwendet, einer Datenbank für die Grundversorgung, die fast 7% der britischen Bevölkerung abdeckt, um alle zwischen 1990 und 2016 lebend geborenen Babys zu identifizieren.

Kinder mit bekannten Chromosomenanomalien sowie solche, deren Müttern während der Schwangerschaft bekannte teratogene Medikamente wie Warfarin und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren verschrieben wurden, wurden ausgeschlossen.

Das Team konzentrierte sich auf 104.605 Kinder, deren Müttern während eines Schwangerschaftstrimesters eine Monotherapie mit Makrolid (n = 8632, 8, 3%) oder Penicillin (n = 95.973, 91, 7%) verschrieben wurde. Das mediane Follow-up betrug 5, 8 Jahre.

Sie wurden mit einer negativen Kontrollkohorte von 82.314 Kindern verglichen, die von Müttern geboren wurden, denen vor der Schwangerschaft Makrolide (n = 11.874) oder Penicilline (70.440) verschrieben wurden.

Eine zweite negative Kontrollkohorte bestand aus 53.735 Geschwistern der Kinder, die vor der Geburt Makroliden (n = 4512) oder Penicillinen (49.223) ausgesetzt waren.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Prävalenz schwerwiegender nervöser, kardiovaskulärer, gastrointestinaler, genitaler und urinaler Missbildungen bei Müttern, denen im ersten Trimester Makrolide verschrieben wurden, 27, 7 pro 1000 Lebendgeburten und bei Müttern, denen die Medikamente im zweiten bis dritten Trimester verschrieben wurden, 19, 5 pro 1000 Lebendgeburten betrug.

Die Prävalenz schwerer Missbildungen betrug 17, 7 pro 1000 Lebendgeburten bei Müttern, denen im ersten Trimester Penicilline verschrieben wurden, und blieb im zweiten bis dritten Trimester stabil bei 17, 3 pro 1000 Lebendgeburten.

Es wurde berechnet, dass der Einsatz von Makrolid im ersten Trimester mit einem signifikant erhöhten Risiko für größere Missbildungen mit einem angepassten Risikoverhältnis von 1, 55 (p = 0, 001) und insbesondere für kardiovaskuläre Missbildungen mit einem Risikoverhältnis von 1, 62 (p) verbunden war = 0, 030).

Während das Risiko schwerwiegender Missbildungen mit der Verschreibung von Makrolid im zweiten und dritten Trimester insgesamt nicht signifikant erhöht war (p = 0, 182), bestand bei einem Risikoverhältnis von 1, 89 (p = 0, 050) ein Zusammenhang von grenzwertiger Bedeutung mit gastrointestinalen Missbildungen.

Das Team identifizierte auch ein erhöhtes Risiko für Genitalfehlbildungen mit der Verschreibung von Makrolid in jedem Trimester mit einem Risikoverhältnis von 1, 58 (p = 0, 006), hauptsächlich aufgrund einer erhöhten Inzidenz von Hypospadien.

Weitere Analysen deuteten darauf hin, dass die Verwendung von Erythromycin im ersten Trimester mit einem erhöhten Risiko für größere Missbildungen verbunden war, mit einem Risikoverhältnis gegenüber Penicillin von 1, 50.

Es gab jedoch keinen Zusammenhang zwischen der Verschreibung von Makrolid und dem Risiko von Zerebralparese, Epilepsie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung oder Autismus-Spektrum-Störung.

Es gab auch keinen Zusammenhang zwischen der Verschreibung von Makrolid-Antibiotika vor der Schwangerschaft und unerwünschten Ergebnissen bei Kindern, und es gab keinen Zusammenhang zwischen der pränatalen Exposition von Geschwistern und schwerwiegenden Missbildungen.

Untersuchung von hoher Qualität

Dr. Sarah Stock, leitende klinische Dozentin für mütterliche und fetale Medizin am Usher Institute der Universität von Edinburgh, Großbritannien, die nicht an der Studie beteiligt war, sagte, es handele sich um eine "qualitativ hochwertige" Untersuchung, bei der "echte Sorgfalt" darauf verwendet wurde, die Ergebnisse sicherzustellen sind robust.

Infolgedessen fand sie die Schlussfolgerung "ein geringfügig erhöhtes Risiko für einige Geburtsfehler ziemlich überzeugend".

Dr. Stock fügte hinzu: "Die Verwendung eines alternativen Antibiotikums, wo immer dies in der frühen Schwangerschaft möglich ist, erscheint sinnvoll. Wenn jedoch Makrolide die einzige Behandlungsoption sind, können Frauen beruhigt werden, dass das absolute Risiko eines Problems gering ist.

"Das höchste Risiko wurde bei Verschreibungen in der Frühschwangerschaft beobachtet, bei denen das zusätzliche Risiko eines Herzfehlers im Zusammenhang mit der Verwendung von Makrolid weniger als ein halbes Prozent betrug."

Dr. Pat O'Brien, beratender Geburtshelfer und Vizepräsident des Royal College of Geburtshelfer und Gynäkologen, London, UK, bemerkte: "In einigen Fällen, zum Beispiel bei Frauen, die gegen Penicillin allergisch sind und bei denen die infizierenden Bakterien gegen andere Antibiotika resistent sind, Erythromycin kann das einzig geeignete Antibiotikum sein.

"In dieser Situation ist es sehr wahrscheinlich, dass das Risiko einer unbehandelten Infektion größer ist als das mögliche Risiko der Verwendung von Erythromycin.

"Wie die Autoren sagen, sind weitere Untersuchungen dringend erforderlich, um dieses Problem zu klären. Insbesondere sollte unverzüglich eine Analyse durchgeführt werden, in der die Informationen aus allen guten Studien zu dieser Frage (einschließlich der aktuellen) zusammengefasst werden."

Heng Fan erhielt Finanzmittel vom CIO Trust für Kindergesundheitsforschung und vom China Scholarship Council. Ruth Gilbert wird von Health Data Research UK finanziert. Die Studie wurde vom Nationalen Institut für Gesundheitsforschung unterstützt.

Stock erhält vom Wellcome Trust Finanzmittel, um die Auswirkungen von Arzneimitteln in der Schwangerschaft zu untersuchen. Keine weiteren Interessenkonflikte gemeldet.

BMJ 2020; 368: m331 doi: 10.1136 / bmj.m331