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Ein Pionier der Präzisionsmedizin spricht über die Erkennung von Präzisionskrebs

Eric J. Topol, MD : Hallo. Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Es ist heute ein besonderes Vergnügen, Dr. Brian Druker von der Oregon Health & Science University (OHSU) bei uns zu haben, um darüber zu sprechen, was er auf dem Gebiet des Krebses getan hat, sowohl in der Wissenschaft als auch bei der Behandlung von Krebs. Wir sprechen mit einem echten Pionier. Willkommen, Brian.

Brian Druker, MD : Danke, Eric. Es ist mir eine Freude, hier bei Ihnen zu sein.

Dr. Topol : Hier sind wir in La Jolla, San Diego. Du hast hier einen Teil deiner Ausbildung gemacht, oder?

Dr. Druker : Ja. Hier habe ich angefangen. Ich erinnere mich, wie ich in einem Klassenzimmer den Hügel hinauf saß und die Geschichte der Heilung von Leukämie und Chemotherapeutika im Kindesalter hörte. Ich träumte davon, wie barbarisch es war. Ich dachte: "Es muss einen besseren Weg geben." Einige meiner Lehrer sprachen über das Verständnis der molekularen Grundlagen von Krebs. Das hat meine Begeisterung und Neugier geweckt. Gibt es einen besseren Weg? Könnten wir Krebs intelligenter behandeln, indem wir verstehen, was das Wachstum antreibt? Hier befinden wir uns in einer genomischen Ära und genau das tun wir.

Dr. Topol : Sie sind von der University of California in San Diego zur Washington University gegangen, um dort zu studieren, und dann zur Onkologie nach Dana-Farber. Wie lange bist du schon in Oregon?

Dr. Druker : Ich bin jetzt seit 23 Jahren dort.

Dr. Topol : Vor relativ kurzer Zeit haben Sie Phil Knight von Nike zusammen mit anderen Spendern dazu gebracht, eine Milliarde Dollar zu spenden?

Dr. Druker : Dahinter steckt eine Geschichte. Wir hatten eine Veranstaltung und Phil Knight, der Mitbegründer von Nike mit Sitz in Oregon, stellte mich vor. Wir hatten einen Vorschlag für einen gottlosen Geldbetrag vor ihm - wie eine Milliarde Dollar, aber er hatte uns nicht rausgeschmissen. Er stellte mich bei dieser Veranstaltung vor. Zu jedermanns Überraschung, einschließlich mir, stand er auf und sagte: "Penny, meine Frau und ich werden 500 Millionen Dollar für die Krebsforschung spenden, wenn Sie in 2 Jahren einen entsprechenden Betrag sammeln, und es ist alles oder nichts." Sie müssen sich darüber im Klaren sein, dass die Basis für das Sammeln von Spenden für Krebs in meiner Einrichtung etwa 10 oder 15 Millionen US-Dollar pro Jahr betrug. Das war eine enorme Herausforderung. Wir haben uns daran gemacht und innerhalb von 22 Monaten haben wir es getroffen.

Wir sind gerade dabei, ein ganzes Programm auf dem aufzubauen, was ich als "präzise Früherkennung von Krebs" bezeichne. Wir versuchen, es früher zurückzusetzen und aus diesem Rätsel von Mammographien und prostataspezifischen Antigentests herauszukommen, die wir für überbehandeln halten. oder für Bauchspeicheldrüsenkrebs, den wir nie früh erkennen. Wir versuchen, die gleichen Vorschriften der Präzisionsmedizin für fortgeschrittenen Krebs genauer anzuwenden und früher anzuwenden. Letztendlich schafft dies die Voraussetzungen für eine Präzisionsprävention, die Sie in der Kardiologie so gut können, in der Onkologie jedoch viel zu lernen haben.

Lehren aus Gleevec: Beginnen Sie früh mit der Behandlung

Dr. Topol : Ich wünschte, wir hätten es in der Kardiologie noch besser gemacht. Bevor wir uns damit befassen, wohin die Dinge in Zukunft führen werden, möchte ich noch einmal auf Gleevec (Imatinib) zurückkommen. Man kann nicht an Gleevec denken, ohne an dich zu denken. Offensichtlich wurden Sie für diese Entdeckung mit dem Lasker-Preis und dem Albany Medical ausgezeichnet, die Pre-Nobel-Preise sind. Was war los, als Sie Gleevec entdeckten?

Dr. Druker : Wie bei allem gab es viel Skepsis. Die Community war der Ansicht, dass eine Einzelwirkstofftherapie gegen Krebs niemals funktionieren wird. Kinase-Inhibitoren wirken niemals, da ATP ATP ist und Sie jede Kinase im Kinom abschalten. Es werden mindestens tausend von ihnen sein, also werden sie unglaublich giftig sein. Sie werden nicht funktionieren. Und für eine seltene Krankheit wird es nie genug Geld für ein Pharmaunternehmen verdienen.

Es gab einige kleine Hürden. Wir haben letztendlich eine Verbindung identifiziert und in klinische Studien aufgenommen. Es funktionierte ziemlich gut für alle mit chronischer myeloischer Leukämie, die durch das BCR-ABL-Onkogen ausgelöst wurde. Wenn Sie im Wesentlichen eine Rücklaufquote von 100% bei minimaler Toxizität haben, ist es tatsächlich ziemlich einfach, diese über die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zu erhalten.

Als die Leute sagten: "Eine gezielte Therapie wird bei allen fortgeschrittenen Krebsarten funktionieren", vergaßen sie dieses einfache Gebot: Sie müssen früher beginnen.

Wenn ich über diesen Erfolg spreche, geht es darum, die kritischen Krankheitstreiber zu verstehen und den richtigen Patienten für diese Behandlungen zu finden, aber es geht auch darum, früh im Krankheitsverlauf zu beginnen. Wir wissen, dass Krebs mit fortschreitendem Fortschritt viel heterogener wird. Das ist eigentlich etwas, was die Leute vergessen. Als die Leute sagten: "Eine gezielte Therapie wird bei allen fortgeschrittenen Krebsarten funktionieren", vergaßen sie dieses einfache Gebot: Sie müssen früher beginnen.

Wenn wir darüber nachdenken, was im Bereich der Immunonkologie passiert, müssen wir diese Regeln verstehen. Wir brauchen eine präzise Immunonkologie. Wer antwortet? Warum antworten sie? Wie kombinieren wir diese Medikamente? So werden wir fortgeschrittenen Krebs angreifen. Ich versuche, es früher auf das zu verlagern, was wir mit Gleevec gelernt haben, nämlich früh im Verlauf der Krankheit zu behandeln, bevor es zu einer fortgeschrittenen Malignität fortschreitet.

Kein One-Size-Fits-All-Screening-Test oder Heilung

Dr. Topol : Was in letzter Zeit ernüchternd war, sind die Berichte, dass sich Krebs sehr früh ausbreiten kann. Das ist gegen das Dogma. Früher dachte man, dass es 10 oder 20 Jahre dauern würde. Bei vielen soliden Tumoren scheint dies ein Problem zu sein. Ist dies vielleicht der Grund, warum das Screening fehlgeschlagen ist, weil es nicht die Personen erfasst, die bereits fortgeschritten sind?

Dr. Druker : Wir sind oft in dieses einheitliche Denken verstrickt. Wir werden nach allen Krebsarten suchen und alle Krebsarten entwickeln sich in einem sehr einfachen Stadium. Einige Krebsarten tun dies eindeutig, andere nicht. und für diese werden die Arten des Screenings, die wir wahrscheinlich nicht sehr gut funktionieren. Bei anderen Krebsarten funktionieren Screening und Früherkennung. Ich würde das Baby nicht mit dem Badewasser rauswerfen, nur weil bei einigen Krebsarten [Screening] nicht funktioniert. Natürlich gibt es andere, bei denen es funktionieren wird. Wir müssen sehr vorsichtig sein, um nicht zu viel zu versprechen, was wir liefern wollen.

Dr. Topol : Heutzutage besteht großes Interesse an Plasma-Tumor-DNA, um das früheste Stadium von Krebs zu verfolgen. Was denkst du darüber?

Dr. Druker : Es ist unglaublich aufregend, über eine blutbasierte Erkennungstechnologie nachzudenken. Ich denke nicht, dass dies der einzige Weg sein wird, um Krebs zu erkennen, aber es wird eines der Werkzeuge sein. Es wird einige Krebsarten oder vielleicht einige Subtypen von Krebs geben, die relativ langsam fortschreiten und DNA oder RNA in den Kreislauf freisetzen, wo der Nachweis von zirkulierenden Nukleinsäuren absolut funktioniert. Es kann andere Krebsarten geben, bei denen das nicht funktioniert. Vielleicht brauchen wir eine neue Bildgebungstechnologie. Vielleicht brauchen wir einen Chip, den wir implantieren können, um Krebs zu erkennen.

Dr. Topol : Ständige Überwachung?

Dr. Druker : Stellen Sie sich das als ein Überwachungsnetzwerk vor, in dem wir etwas entdecken können, das eine gründlichere Bewertung auslöst. Es gibt viele Möglichkeiten, wie wir über Früherkennung nachdenken können. Nichts wird eine Einheitskur sein.

Dr. Topol : Bei chronischer myeloischer Leukämie und Gleevec gab es ein unglaubliches Ergebnis. Wie wir bei vielen dieser anderen genomisch gesteuerten Medikamente gesehen haben, kann es zu einer außergewöhnlichen, fast magischen Reaktion kommen. Dann, 9 Monate später, kommt die Schlechtigkeit zurück. Das ist ein echtes Problem. Einige Leute haben gesagt: "Dann müssen Sie die Immuntherapie in Gang bringen." Wie werden wir mit diesem Problem der verzögerten Reaktionslosigkeit oder Wiederholung umgehen?

Dr. Druker : Wenn wir über chronische myeloische Leukämie und Gleevec sprechen, liegt die 10-Jahres-Überlebensrate zunächst bei 85% bis 90%. Die Rückfallrate für diese Krankheit ist ziemlich niedrig, aber es tritt Resistenz auf. Wir wissen, dass bei fortgeschritteneren Krebsarten die typische Ansprechrate auf ein Einzelzielmittel 6-12 Monate beträgt. Wir verfolgen den gleichen Ansatz. Wir müssen verstehen, warum Menschen resistent werden. Was wir gelernt haben ist, dass ein Teil davon im Ziel ist. Ähnlich wie bei HIV hat der Krebs Mutationen entwickelt, sodass das Medikament nicht mehr an das Ziel bindet. Wir verstehen, dass dies ein Element des Widerstands ist. Wir verstehen auch, dass es einen Widerstand außerhalb des Ziels gibt. Das Medikament bindet immer noch und schaltet sein Ziel ab, aber es gibt einen Fluchtweg innerhalb des Tumors. Es gibt auch extrinsische [Faktoren] des Tumors - die Mikroumgebung, die Tumorimmunologie. Hier können Immuntherapien wirken.

Wir gehen denselben Weg, um die Elemente des Widerstands zu verstehen, und nutzen ihn, um Widerstand zu verhindern, bevor er auftritt. Das ist wirklich einfach, und ich habe immer daran geglaubt, dass man etwas verstehen muss, wenn man es reparieren will. Wir müssen alle Elemente des Widerstands verstehen.

Dr. Topol : Glauben Sie, dass wir in unserem Leben Impfstoffe sehen werden, die auf Neoantigenen und einer völlig anderen Art der immunbasierten Prävention oder Behandlung basieren?

Dr. Druker : Ich bin absolut hoffnungsvoll. Wir sehen einige Hinweise darauf, dass Neoantigen-gesteuerte Immuntherapien bei fortgeschrittenen Krebspatienten wirken. Es gibt allen Grund zu der Annahme, dass diese früher verschoben werden können, um Patienten mit neu auftretenden Krebserkrankungen zu behandeln und zu verhindern, dass sie zu fortgeschrittenen Krebserkrankungen werden.

Kosten und die Krebsbehandlungswirtschaft

Dr. Topol : Gehen wir von der Wissenschaft zur Praxis über. Sie haben diese sehr teuren Medikamente - sogar Gleevec ist viel teurer geworden. Sie haben Immuntherapien und all diese neuen Krebsmedikamente. Alles kostet 100.000 USD oder mehr pro Behandlung. Wie werden wir damit umgehen? In der Onkologie gibt es eine Wirtschaftskrise.

Dr. Druker : Es ist ein schwieriges Problem, Eric. Was ich gesagt habe ist, dass wir die Pharmaunternehmen unterstützen müssen, weil sie die meisten Medikamente entwickeln. Wenn sie nicht mehr im Geschäft sind, haben wir keine lebensrettenden Medikamente. Als Volkswirtschaft können wir uns die hohen Preise nicht weiter leisten. Wir müssen irgendwo einen Mittelweg finden. Ich wünschte, ich hätte die wirtschaftliche Fähigkeit zu verstehen, wie ich das ausgleichen kann. Es ist eindeutig ein globales Problem. Es ist nicht nur die US-Wirtschaft. Diese Medikamente sind global, diese Unternehmen sind global und jeder muss dafür bezahlen. Wir brauchen eine gesunde Wirtschaft. Wir brauchen eine nachhaltige Gesundheitsbranche. Es ist ein wirklich schwieriges Problem. Ich wünschte ich hätte eine einfache Antwort.

Dr. Topol : Weil diese Medikamente so teuer sind, sollten sie garantiert erfolgreich sein oder Ihr Geld zurück?

Dr. Druker : Ich kenne keine Erfolgsgarantie. Ich bin an einem Projekt zur akuten myeloischen Leukämie beteiligt, bei dem wir versuchen, Unternehmen dabei zu helfen, den Weg zur FDA-Zulassung zu beschleunigen. Mit Gleevec brauchten 1000 Patienten, um die FDA-Zulassung zu erhalten. Alles, was wir von Patient 100 bis Patient 1000 gelernt haben, war mehr über die Sicherheit. Wir haben nichts mehr darüber gelernt, wie effektiv es war. Die Rücklaufquote änderte sich nicht, da alle das gleiche Genomprofil hatten.

Wenn wir dieses Medikament nach den ersten 100 Patienten hätten genehmigen können - ein schneller Weg zur FDA [Zulassung] -, beginnt das Unternehmen, seine Investition schneller wieder hereinzuholen, und vielleicht müssen sie es auf lange Sicht nicht so hoch bewerten - solange es Anreize für sie gibt, diese Medikamente nicht zu hoch zu bewerten, oder es ist keine marktorientierte Wirtschaft.

Dr. Topol : Das ist eine wirklich gute Idee. Hoffentlich sehen wir so etwas. Sie haben solch außergewöhnliche Arbeit geleistet - die Führung, die Sie in Portland, an der OHSU und im erstaunlichen Knight Cancer Center übernehmen. Sie haben jetzt Chancen, denn dies ist das aufregendste Gebiet in der Medizin. Es ist so viel los. Die Wissenschaft schreitet voran. Es gibt so viele neue Wege, dies zu erreichen, sowohl in Bezug auf die Früherkennung als auch in Bezug auf diese Fortschritte in der Therapie in mehreren Dimensionen. Ich möchte mit einem Gefühl davon gehen, wie die Behandlung und Prävention von Krebs in einem Jahrzehnt aussehen wird.

Dr. Druker : Die Analogie, die ich verwende, ist, was wäre, wenn wir die Uhr 100 Jahre zurückdrehen und uns mit Infektionskrankheiten befassen würden? Im letzten Jahrhundert, den 1900er Jahren, hatten wir Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie die Chlorierung von Wasser und die Pasteurisierung von Milch. Das sind präventive [Strategien]. Wir haben Antibiotika mitgebracht, die gezielte Therapien sind. Wir brachten Impfungen mit und Polio und Pocken wurden ausgerottet. Wenn Menschen Impfstoffe nehmen würden, würden Mumps, Masern und viele andere Infektionskrankheiten im Wesentlichen ausgerottet. Das ist Immuntherapie. Zika kommt, HIV kommt - sicherlich haben wir Infektionen nicht vollständig ausgerottet, aber wir fürchten sie nicht. Wenn Sie mit einer Lungenentzündung zum Arzt gehen, [ist es] "Welches Antibiotikum nehme ich?" Im Jahr 1900 war das ein Todesurteil. Das sehe ich bei Krebs. Es ist ein breit angelegter Ansatz. Es werden eher genomisch basierte Therapien sein. Es wird Präzision und Früherkennung auf präzisionsbasierte Weise sein. Es werden Immuntherapien auf präzisionsbasierte Weise sein. Dann wird Krebs keine gefürchtete, gefürchtete Krankheit mehr sein.

Dr. Topol : Wäre das nicht wunderbar? Es muss möglicherweise nicht unbedingt geheilt werden, aber es könnte verwaltet werden und nicht das Leben kosten.

Dr. Druker : Genau das gleiche Paradigma wie bei Infektionskrankheiten. Geheilt, verwaltet und verhindert - dort wollen wir so schnell wie möglich sein.

Dr. Topol : Brian, danke. Dies war eine großartige Diskussion. Ich könnte stundenlang mit dir reden. Ich möchte Ihnen allen dafür danken, dass Sie sich mit Dr. Brian Druker, einem Pionier in der Krebsbehandlung, auf dieses Medscape-Einzelgespräch eingestellt haben. Es war toll, ihn zu haben. Vielen Dank, dass Sie sich uns angeschlossen haben.