Anonim

Sich in die praktische Wissenschaft verlieben

Eric J. Topol, MD : Hallo. Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape. Willkommen bei One-on-One. Wir freuen uns sehr, Chad Cowan zu haben, einen außerordentlichen Professor an der Harvard University, der am Harvard Stem Cell Institute arbeitet. Chad und ich waren beide Hauptforscher für den Zuschuss für induzierte pluripotente Stammzellen (IPSC). Ich habe den Tschad als führend auf diesem Gebiet angesehen und er war in den letzten Jahren sehr produktiv. Beginnen wir mit Ihrem Hintergrund. Sie waren in Kansas am College?

Chad A. Cowan, PhD : Ich komme ursprünglich aus Wichita, Kansas. Ich wurde an die Universität von Kansas rekrutiert, wo ich dachte, ich würde ein Athlet sein. Ich erkannte, dass professionelles Schwimmen nicht wirklich existierte und fand meinen Weg in Chemie und Biologie.

Dr. Topol : Wie sind Sie dort gelandet, wo Sie jetzt sind? Was waren die aufeinander folgenden Schritte?

Dr. Cowan : Viele der jüngeren Menschen, die ich jetzt betreue und mit denen ich spreche, sind gezielter in dem, was sie tun - ich war weniger geleitet. Ich dachte, ich würde Chemiker werden, weil es eine schwierigere Wissenschaft war und ich die Endprodukte sehen konnte. Als ich dann nach einem Bachelor-Abschluss sah, was für Chemiker verfügbar war, war ich nicht mehr so ​​daran interessiert - synthetische organische Chemie war damals die große Sache. Ich wurde von einem Freund gebeten, in sein neurowissenschaftliches Labor zu gehen, und ich habe mich einfach in die Wissenschaft mit meinen Händen verliebt.

Dann traf ich aus einer Laune heraus die Entscheidung, zur Graduiertenschule zu gehen. Ich habe mich bei zwei Graduiertenschulen beworben, die ich ausgewählt habe, weil sie keine Anmeldegebühr hatten. Am Ende ging ich an die University of Texas Southwestern, von der ich nicht viel wusste, aber zu der Zeit hatten sie vier Nobelpreisträger - ein phänomenales Institut.

Es hat meine Liebe zur experimentellen Forschung gefördert, und wenn Sie etwas lieben, setzen Sie Ihr ganzes Herz und Ihre ganze Seele dafür ein. Und bevor Sie es wissen, haben Sie etwas erreicht. An diesem Punkt dachte ich, jetzt, wo ich etwas getan habe, sollte ich vielleicht etwas tun, um etwas zurückzugeben. Zu diesem Zeitpunkt begann ich, alle meine Bemühungen auf den Dienst an der Menschheit zu konzentrieren. Ich verliebte mich in die Idee menschlicher pluripotenter Stammzellen und begann, die USA und sogar Europa zu untersuchen, wer in diesem Bereich spielte. Ich hatte Flüstern gehört, dass ein sehr versierter Entwicklungsbiologe, Douglas Melton, tatsächlich anfing, in die Gegend zu starten. Ich ging mit ihm zum Interview. Die meisten jungen Kinder haben den Film Love Story noch nicht gesehen, aber wir hatten an diesem Tag ein "erstes Date", das Love Story sehr ähnlich war. Wir gingen in die Bibliothek der juristischen Fakultät und ich bin seitdem in Harvard.

Dr. Topol : In welchem ​​Jahr war das?

Dr. Cowan : Das war 2001.

Dr. Topol : Das war vor 15 Jahren. In gewisser Weise sind Sie Doug Meltons Spuren in Bezug auf Bereiche von Interesse gefolgt - Diabetes und Stoffwechselerkrankungen.

Dr. Cowan : Richtig. Doug und ich beschlossen, uns zu teilen und zu erobern. Es gab keine Möglichkeit, dass ich einen besseren Job als Doug machen würde, um Typ-1-Diabetes zu verstehen, aber aufgrund seiner persönlichen Situation, zwei Kinder mit Typ-1-Diabetes zu haben, hat er fast kein Interesse an dem größeren Spektrum von Diabetes, einschließlich Typ 2 Diabetes. Also, dachte ich, warum nicht meine Aufmerksamkeit dort konzentrieren? Das hat mich an der Nase zur Genetik geführt - denn wenn Sie sich auf etwas konzentrieren wollen, ist die Humangenetik zunächst die beste Linse, von der Humangenetik über IPSC bis hin zu den Genom-Editing-Tools, die wir heute im Labor verwenden.

Dr. Topol : Wir stehen kurz vor dem 10. Jahrestag der IPSCs. Tatsächlich fand diese Feier erst vor Wochen statt. Wo bist du während dieser 10-jährigen Strecke nach Yamanaka und anderen reingekommen?

Dr. Cowan : Wir waren am Anfang dort. Ich erinnere mich an das Keystone-Treffen in Kanada, als Shinya Yamanaka zum ersten Mal bekannt gab, dass er dachte, er hätte diese IPSCs hergestellt. Er enthüllte zwei der Faktoren und zwei "mysteriöse Faktoren". Bei der Internationalen Gesellschaft für Stammzellforschung - dem großen Stammzellentreffen - enthüllte Yamanaka einen weiteren Faktor. Wir waren alle am Rande unserer Sitze.

Ich hatte ihn bereits aufgrund anderer Arbeiten nach Harvard eingeladen, sodass wir tatsächlich einer der ersten Orte waren, an denen er zu Gast war, nachdem er alles veröffentlicht und angekündigt hatte. Die Leute mussten all ihre aufregenden Fragen stellen. Die Demonstration dessen, was passieren könnte, war großartig und sie verwendeten Mäuse, weil es ein besser handhabbares System ist, aber was uns interessierte, waren Menschen. Wir waren genau dort im Rennen um die ersten menschlichen IPSCs. Von diesem Punkt an haben wir begonnen, ihre Verwendung zur Modellierung von Krankheiten und zum Verständnis von Aspekten der Genetik und deren Einfluss auf Krankheiten zu erweitern.

Dr. Topol : Sie haben zuerst mit Hautbiopsien gearbeitet?

Dr. Cowan : Ja, zunächst mit Hautbiopsien oder Keratinozyten, und erst später haben wir einige Technologien für die Verwendung von Blut perfektioniert, die klinisch viel zugänglicher sind.

Die Kunst, pluripotente Stammzellen herzustellen

Dr. Topol : Dieser Bereich hat sich so stark weiterentwickelt, und Sie waren ein Hauptbestandteil der gesamten IPSC-Bewegung und nicht weniger der Bearbeitung dieser Zellen. Es ist mühsam, dies zu tun. Viele Leute denken, dass es eine Art magische Sache ist und dass Sie diese Krankheit in einer Schüssel erzeugen. Es verbindet nicht nur ein paar Punkte.

Dr. Cowan : Das ist es sicherlich nicht. Um den Menschen ein Beispiel dafür zu geben, wie schwer es war und wie es mehr Kunst als Wissenschaft war, dauerte es nach Shinya Yamanakas bahnbrechender Veröffentlichung [1] zunächst mehr als ein Jahr, bis jemand sie reproduzierte. So schwer war es, die Kunst zu praktizieren, und selbst unter denen von uns, die anfingen, diese Kunst wirklich zu praktizieren, war es immer noch keine Routine. Darauf konnten wir uns nicht verlassen. Als wir versuchten, eine Hautzelle in eine Stammzelle umzuwandeln, passierte dies nicht jedes Mal. Es hat noch einige Jahre gedauert, bis es etwas war, das einigermaßen zuverlässig war, und jetzt können Sie es fast routinemäßig tun. Es war eine Reihe von Fortschritten, die größtenteils technisch waren.

Sydney Brenner sagte am besten, dass es oft Techniken sind, die Möglichkeiten in der Forschung eröffnen. Wieder einmal haben technische Fortschritte es zur Routine gemacht, aber nicht einfach. Selbst wenn wir Blut neu programmieren können, wenn wir Blut von einer Person erhalten, aus der wir eine Stammzelle herstellen möchten, dauert es immer noch 6 Monate und ungefähr 15.000 US-Dollar. Und es muss noch viel zusätzliche Arbeit geleistet werden, wenn Sie diese Stammzellen verwenden möchten, um etwas über Krankheiten zu verstehen. Normalerweise sage ich den mutigen Schülern, die sich meinem Labor anschließen, dass es zwei oder drei Jahre dauern kann, bis sie eine Antwort auf eine Frage haben, die im Vorfeld sehr einfach schien.

Dr. Topol : Wenn wir über IPSCs sprechen, sprechen wir dann davon, in der Lage zu sein, sich von einer Zelle zu unterscheiden?

Dr. Cowan : Theoretisch ist das die genaue Definition von Pluripotenz - dass sie jede Zelle im erwachsenen menschlichen Körper bilden können. Das ist leicht zu sagen, aber in der Praxis sehr schwierig. Als wir damit anfingen, gab es zwei Beispiele für Zellen, die Menschen zuverlässig herstellen konnten. Das Spektrum dieser Zellen ist enorm gewachsen, so dass Menschen jetzt zuverlässig viele der Zellen herstellen können, an denen Sie interessiert sein könnten. In meinem Labor haben wir uns auf diejenigen konzentriert, die an Stoffwechselstörungen beteiligt sind. Wir können insulinproduzierende Beta-Zellen, Leberzellen, Fettzellen, Endothelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen herstellen.

Fett in einer Schüssel machen

Dr. Topol : Sie sind für viele Dinge bekannt, aber eines ist, dass Sie der erste Wissenschaftler sind, der Fett in einer Schüssel erzeugt. War es weißes Fett?

Dr. Cowan : Weißes und braunes Fett.

Dr. Topol : Was ist der Unterschied für diejenigen, die nicht initiiert sind?

Dr. Cowan : Weißes Fett ist das Fett, an das jeder denkt, wenn er an Fett denkt. Es ist das Zeug, das überschüssige Energie speichert, und schließlich führt seine Expansion zu Krankheiten wie Diabetes und Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Es ist das unpassende Fett, das wir alle ins Fitnessstudio gehen, um zu versuchen, es loszuwerden. In jüngerer Zeit wurde erkannt, dass Erwachsene auch braunes Fett haben. Die Aufgabe von braunem Fett besteht nicht darin, Energie zu speichern, sondern sie zu verwenden, um uns in einem Prozess warm zu halten, der als nicht zitternde Thermogenese bekannt ist. Kurz bevor dir so kalt wird, dass du anfängst zu zittern, wird dieses Fett eingeschaltet und es verbrennt die von anderen Fettzellen gespeicherte Energie, um Wärme zu erzeugen. Es ist ein faszinierender Prozess, der die Menschen sehr interessiert hat, denn es sieht so aus, als wären Menschen mit mehr braunem Fett vor den gleichen Stoffwechselerkrankungen geschützt, die durch weißes Fett verursacht werden.

Dr. Topol : Bevor wir über die Bearbeitung von IPSCs sprechen, können Sie uns etwas über das Harvard Stem Cell Institute erzählen?

Dr. Cowan : Die meisten Menschen betrachten Institute als einzigartige Orte, wie das Broad Institute oder das Stowers Institute. Das Harvard Stem Cell Institute erkannte, dass Harvard ein großes und umfangreiches Forschungsnetzwerk mit Krankenhäusern, medizinischen Fakultäten und dem College-Campus ist. Wenn ein Institut die intellektuelle Feuerkraft, die es in Stammzellen hatte, erfassen wollte, musste es als Speichen-Hub-Betrieb arbeiten. Es gibt einen zentralen Ort, an dem das Stammzelleninstitut seine Verwaltungsbüros hat, und zwar auf dem College-Campus. Aber dann greift es in jedes einzelne Forschungsgebiet und Forschungslabor, das an der Harvard-Diaspora beteiligt sein möchte. Es hat über 200 Fakultätsmitglieder und mehr als 400 Hauptmitglieder. Seine Mission ist es, genau das zu tun, was Sie sich vorstellen können: Stammzellen zu verwenden, um verheerende Krankheiten bei Menschen zu heilen.

Ich muss sehen, wie es startet. Ich habe gesehen, wie das Harvard Stem Cell Institute von einer Sekretärin am Ende der Halle in unserem Labor zu einem echten Institut gewechselt ist. Ich hatte gedacht, es gibt einfach keine Möglichkeit, diese Barrieren in Harvard mit seinen isolierten Forschungsorten abzubauen, um Menschen dazu zu bringen, zusammenzukommen. Es hat viel besser funktioniert, als ich es mir vorgestellt hätte.

Von schwierigen ersten Genbearbeitungen bis zu "Mutationen, die wild geworden sind"

Dr. Topol : Jetzt können Sie fast alle IPSCs bestellen - differenzierte Zellen - und Sie denken darüber nach, sie zu bearbeiten. Sie sind von Zinkfinger-Nuklease zu TALENs (Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektor-Nukleasen) und CRISPR (Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats) übergegangen. Wo können Sie Bearbeitungswerkzeuge einsetzen, um Krankheiten zu verstehen und schließlich sogar zu behandeln und zu verhindern?

Dr. Cowan : Ich war überzeugt, dass ich, um zu versuchen, eine so komplexe Krankheit wie Typ-2-Diabetes zu verstehen, genau hinschauen muss, was Genetiker wie Sie uns über diese Krankheiten beigebracht haben. Ich wusste auch, dass wir, um zu verstehen, wie sie tatsächlich die molekularen Mechanismen beeinflussen, die zu Krankheiten führen, das Genom ändern müssen, um die Änderungen einzufügen, von denen wir glauben, dass sie Diabetes beeinflussen, oder sie zu korrigieren. In den frühen Jahren der Genom-Bearbeitung habe ich einige der ersten Werkzeuge aufgegriffen - darunter Zinkfinger - und obwohl wir sie gelegentlich zum Arbeiten bringen konnten, war es wirklich schwierig.

Ich sage den Leuten oft, dass wir für die allererste "Gen-Bearbeitung", die wir in einer Stammzelle vorgenommen haben, über ein Jahr gebraucht haben, um das Tool zu erstellen und die Bearbeitung durchzuführen. Zuvor hatte ich die von Oliver Smithies und Kollegen entwickelte Technologie verwendet, bei der es sich um eine homologe Rekombination handelte. Damit dauerte es mehr als 2 Jahre, bis meine erste Knock-In- oder Knock-Out-Zelllinie hergestellt war. Dann stießen wir auf TALENs - ein großes Dankeschön geht an George Church für die Einführung in TALENs - und sie erwiesen sich als sehr rational im Design, und sie arbeiteten effektiver und die meiste Zeit in unseren Händen. Wir waren so aufgeregt, dass wir in unserer ersten Veröffentlichung tatsächlich 20 verschiedene Mutationen vorgenommen haben, obwohl Sie 20 Mutationen nicht genau auf ihre funktionelle Relevanz für Krankheiten untersuchen können. Wir haben ungefähr zwei oder drei studiert. Aber wir waren so aufgeregt, dass wir es endlich schaffen konnten, dass wir es mit allem machten, was wir studieren wollten.

Dr. Topol : Mutationen sind wild geworden.

Dr. Cowan : Es ist immer noch schwer, die Krankheitsbiologie anhand der Mutation zu verstehen. Tatsächlich hatten wir zuerst von Feng Zhang über die CRISPR-Cas-Revolution gewusst, der mit uns bei der Gen-Bearbeitung selbst mit den TALENs und der Differenzierung von Stammzellen zusammengearbeitet hatte. Wir halfen seinem Labor, sich an die Kultivierung und Differenzierung der Zellen zu gewöhnen, und er sagte mir in einem Flurgespräch: "Es gibt dieses neue System." Ich fragte: "Funktioniert es?" Er sagte: "Noch nicht - nicht in meinen Händen." Dann begann die Revolution mit der Arbeit von Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier und ihrer Bewegung in Säugetierzellen von George Church und Feng Zhang. Kurz vor der Veröffentlichung sagte Zhang: "Ich denke, es funktioniert jetzt wirklich, Chad." Ich dachte, vielleicht versuchen wir es. Zu der Zeit war ich nicht besonders darauf bedacht - ich weiß nicht warum. Ich dachte, wir haben ein Tool, das endlich funktioniert.

Dr. Topol : Die TALENs, an denen Sie so hart gearbeitet haben?

Dr. Cowan : Wir haben so hart gearbeitet, um sie zu bekommen. Sie haben endlich etwas getan, und hier ist dieses neue Werkzeug. Ich dachte mir, vielleicht wird es wie Zinkfinger sein - manchmal funktioniert es, manchmal nicht.

Dr. Topol : Und es ist eine große Investition von Zeit.

Dr. Cowan : Es ist eine große Investition von Zeit und Energie, aber ich hatte einen sehr mutigen Post-Doc, der sagte: "Ich möchte es wirklich tun." Ich sagte: "Sicher." Aber ich habe ihr eine Wette gemacht und es ist eine der wenigen, die ich verloren habe. Ich wette, dass sie mit einem Sixpack Diet Coke wahrscheinlich unserer Erfahrung mit den anderen Tools zur Bearbeitung des Genoms sehr ähnlich sein wird. Es könnte an einem Ort ein bisschen oder besser funktionieren, aber nicht an einem anderen Ort. Junge, hat sie mir das Gegenteil bewiesen? Als sie es mit den TALENs an 10 verschiedenen Stellen im Genom verglich, gab es zweifellos keine Konkurrenz. Das CRISPR-Cas-System war weitaus effizienter. Es war genau zu dem Zeitpunkt, als ich auf die Daten starrte, von denen ich dachte, wenn wir wirklich schlau wären, könnten wir mit dieser Technologie etwas Besonderes machen. Es war ungefähr eine Woche später nach einem Lauf, als ich dachte, vielleicht muss ich nicht so schlau sein. Vielleicht muss ich all die Dinge tun, über die die Leute mit Gen-Editing-Technologien gesprochen haben, deren Wirksamkeit eingeschränkter war. Dies hat uns auf den Weg gebracht, herauszufinden, inwieweit diese Technologie in IPSCs, aber auch in realen Therapeutika bei Menschen eingesetzt werden kann, zumindest auf Proof-of-Concept-Weise.

Echte funktionelle Heilmittel

Dr. Topol : Abgesehen von der Tatsache, dass Sie aus wissenschaftlichen Gründen versuchen, die genomischen Auswirkungen von IPSCs in einer Schale mechanistisch und funktionell zu verstehen, kommen Sie jetzt auch auf die Behandlungsseite. Was ist die Zukunft der Genombearbeitung und der klinischen Intervention?

Dr. Cowan : Es ist fast sicher, dass bei einigen verheerenden monogenen Zuständen wie Mukoviszidose oder Sichelzellenerkrankungen, an denen Patienten jetzt ohne Heilung und mit sehr wenigen Medikamenten leiden, die Möglichkeit besteht, dass wir diese in unserem Leben umkehren werden . Wir werden eine tatsächliche Heilung sehen. Für mich war es weltbewegend, so zu reden. Ich bin sicher, dass Sie als Wissenschaftler auch ein bisschen fassungslos sind, weil wir immer denken, dass wir den Mechanismus vielleicht so gut verstehen, dass wir die Krankheitsbiologie stören können, um die Krankheit zu lindern und ihre Symptome zu lindern. Aber wir sprechen jetzt darüber, die zugrunde liegende genetische Ursache zu beheben und damit nur die Krankheit zu beseitigen. Wir sprechen von echten funktionellen Heilmitteln.

Dr. Topol : Als ich zum Beispiel am College war, war meine Diplomarbeit 1975 an der Universität von Virginia "Perspektiven für die Gentherapie beim Menschen". Das war vor langer Zeit, bevor du geboren wurdest, und schließlich gibt es eine Aussicht.

Dr. Cowan : Es kann passieren. Ich erinnere mich an den Moment, als es nach Hause kam. Ich hatte Flurgespräche oder Mittagessen mit meinen Kollegen und sprach über einige der Krankheiten, von denen wir glauben, dass wir sie mit dieser Technik heilen könnten. Das Wort "Heilung" kam aus meinem Mund, und an diesem Punkt dachte ich, wir sollten das ernst nehmen und unser Geld dort einsetzen, wo unser Mund ist. Beginnen Sie mit der Forschung, die beweisen würde, dass dies möglich sein könnte. Dann verbrachte ich natürlich ungefähr ein Jahr meines Lebens damit, die Truppen zu sammeln, um eine Firma zu gründen. Ich bin der festen Überzeugung, dass Sie in einem akademischen Labor nur so viel tun können, und die einzige Möglichkeit, ein Medikament in die Menschen zu bringen, besteht darin, dies über Biotechnologie- oder Pharmaunternehmen zu tun. Das machen sie.

Der CRISPR Patent Fight

Dr. Topol : Haben Sie das getan?

Dr. Cowan : Wir haben. Ich hatte das Glück, Mitbegründer eines Unternehmens namens CRISPR Therapeutics zu sein. Das war eine aufregende Fahrt, weil es Spaß gemacht hat, und gleichzeitig sprachen wir mit George Church und Jennifer Doudna und den Leuten, die zwei andere CRISPR-Therapieunternehmen gegründet haben. Ich denke eigentlich, dass es viel Platz gibt. Es gibt so viele genetisch bedingte Krankheiten, die mit diesem Tool einen Unterschied machen könnten, dass zwei, drei oder vier Unternehmen gemeinsam daran arbeiten könnten.

Dr. Topol : Mit Ausnahme der Patente. Was wirst du dagegen tun?

Dr. Cowan : Wenn ich mich entscheiden muss, kann ich Ihnen sagen, was ich tun würde. Es gibt zwei kriegführende Patentfamilien. Einer war zuerst draußen und der andere glaubt, er hätte die ursprüngliche Kunst. Sie werden jahrelang vor Gericht kämpfen, um dies zu entscheiden. Als vernünftige Person würde ich sagen: "Wir sind uns beide einig, dass beide Patente wichtige Dinge enthalten. Warum treffen wir keine Vereinbarung über die gegenseitige Lizenzierung, damit wir alle weitermachen und die Medikamente herstellen können? Aber ich bin es." nicht die Person, die die Entscheidung trifft.

Dr. Topol : Glauben Sie, dass die Frage des geistigen Eigentums und des Patents das Feld zurückhalten wird?

Dr. Cowan : Das glaube ich nicht. Einige sehr kluge Geschäftsleute haben mir Folgendes beigebracht: In Bezug auf Therapeutika hat kein Patent jemals verhindert, dass ein Therapeutikum zu einem Menschen gelangt. Es stellt sich heraus, dass die Art und Weise, wie viele Leute, die Unternehmen finanziell unterstützen, darüber denken, wie ein Strafzettel ist. Im schlimmsten Fall, wenn Sie Ihre Technologie - und sie verwendet das Patent eines anderen - in die Klinik bringen und sagen: "Ich bin dabei, sie zu kommerzialisieren", müssen Sie nur den Scheck ausstellen, um den Zugang zum zu bezahlen Aktivität. Niemand, der ein Patent besitzt, würde Sie daran hindern, jemanden tatsächlich therapeutisch zu heilen. In der Tat gibt es eine Möglichkeit, wie Sie in den USA eine einstweilige Verfügung anwenden können, um dies zu fordern.

Dr. Topol : Das ist beruhigend.

Dr. Cowan : Es ist beruhigend, weil es keine der wunderbaren Forschungen aufhalten wird, die sowohl in Unternehmen als auch in Labors durchgeführt werden, die auf diesen Patenten und geistigem Eigentum beruhen.

Umzug in halsbrecherischem Tempo

Dr. Topol : Das ist interessant. In gewisser Weise haben Sie Ihren Horizont erweitert, weil Sie an braunem Fett, weißem Fett, Diabetes und Stoffwechselerkrankungen arbeiten, und jetzt hat die Redaktionswelt die Heilung monogener Krankheiten eröffnet. Du machst immer noch beides.

Wenn wir uns in 5 oder mehr Jahren wieder versammeln, werden wir dann den Beginn dieser Heilungen für verschiedene Krankheiten sehen?

Dr. Cowan : Das glaube ich wirklich. Was mich überzeugt hat, sind einige unserer eigenen Forschungen. Ich dachte zuerst bei mir, könntest du das tun? Überlegen wir uns den einfachsten Weg. Welche Zellen verwenden wir täglich in Therapeutika? Es sind Blutzellen. Könnten wir einige der Krankheiten im Blut heilen, indem wir Genänderungen vornehmen? Das war die Frage, die wir uns im Labor gestellt haben. Nur mit sehr groben Laborprotokollen und -techniken konnten wir eine funktionelle Heilung für HIV auf ein Niveau bringen, bei dem viele Ärzte sagen: "Das ist fast da." Das ist so nah dran, etwas zu sein, über das man in der Klinik nachdenken könnte, dass es keinen Grund gibt, warum dies in anderen Bereichen nicht möglich ist.

Wenn ich jetzt sehe, wie professionell es in den Unternehmen gemacht wird, die sich darauf einlassen, habe ich kaum Zweifel, dass sie es irgendwann herausfinden werden. Vielleicht wird es in 5 Jahren nicht ihre beste Medizin sein, aber in 10 Jahren werden einige Krankheiten im Wesentlichen ausgerottet sein. Ein Freund von mir sagt mir, dass CRISPR fast zu gut scheint, um es sich vorzustellen. Ich sagte: "Vielleicht ist es das." Er sagte: "Ihr werdet nur drei oder vier, vielleicht fünf Krankheiten heilen." Ich sagte: "Ich werde es nehmen. Ich werde drei Krankheiten nehmen."

Dr. Topol : Dann könnte es irgendwann weit darüber hinaus verwendet werden. Weil die polygenen Krankheiten so kompliziert sind, wird es ziemlich viel länger dauern.

Dr. Cowan : Es wird etwas länger dauern, aber eines der anderen Dinge, die wir getan haben, war zu zeigen, wie Sie es verwenden können, um polygene Krankheiten zu beeinflussen. Einer der Hauptrisikofaktoren für Herzinfarkte ist Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C). Im Moment nehmen viele Menschen, die dafür gefährdet sind, ein Statin.

Eines der neuesten Medikamente zielt tatsächlich auf ein Gen namens PCSK9 ab. Wir wissen aus der Humangenetik, dass Menschen, die Deletionen in diesem Gen haben - sie haben es überhaupt nicht -, völlig normal sind, außer dass sie die niedrigsten LDL-C-Spiegel und fast kein Risiko für einen Herzinfarkt haben. Wir haben uns gedacht, vielleicht können wir CRISPR-Cas verwenden, um es tatsächlich auszuschalten.

Wir haben es mit einer Maus gemacht, nicht mit einem Menschen. Wir haben LDL-C vollständig abgeschafft. Sie können sich dies als Impfstoff gegen Herzerkrankungen vorstellen. Sie können Menschen im Wesentlichen eine einmalige lebenslange Dosis geben und dieses Gen entfernen, das sie als Erwachsene nicht benötigen und das einen ungewöhnlich niedrigen LDL-Wert aufweist.

Dr. Topol : Ich habe das Szenario verstanden. Wenn Sie die fetale Sequenz nach 10 Wochen durchführen, stellen Sie fest, dass der genomische Risikowert für Herzerkrankungen sehr hoch ist. Dann starten Sie bei der Geburt diese PCSK9-Modifikation?

Dr. Cowan : Der Schlüssel ist natürlich das Sicherheitsprofil. Alles, ob es sich um ein Medikament oder eine Gentherapie handelt, hat sogenannte "unerwünschte" oder "Off-Target" -Effekte. Sie müssten durch langjährige Forschung mit dieser Technologie über verheerendere Krankheiten wissen, bei denen Sie dieses Risiko akzeptieren könnten, dass es wirklich sicher ist - so sicher wie Trinkwasser für einen Säugling, wie in dem von Ihnen angegebenen Beispiel.

Ich bin ermutigt, in zwei Bereichen tätig zu sein, die sich rasend schnell bewegt haben, um zu sehen, wie schnell sie sich bewegt haben und zusammenkommen. Sie haben mich gerade daran erinnert, dass erst vor 10 Jahren IPSCs entdeckt wurden und wir bereits unzählige klinische Studien mit IPSC-abgeleiteten Zellen durchführen. Es haut mich um, dass wir in 10 Jahren Behandlungen für Menschen bekommen. CRISPR-Cas ist erst ein paar Jahre alt.

Erste Krankheiten zum Mitnehmen

Dr. Topol : Es zoomt. Sie haben darauf hingewiesen, dass in Japan bereits reine IPSC-Studien zur Makuladegeneration eingeleitet wurden. Es wurde nur eine Person behandelt, aber was denkst du darüber? Ohne dass Sie etwas bearbeiten müssen - nehmen Sie einfach die Zellen einer Person, erstellen Sie die gewünschten differenzierten Zellen und setzen Sie sie zurück.

Dr. Cowan : Ich bin sehr optimistisch. Das war meine gesamte Forschungskarriere - ich habe versucht, das Versprechen dessen zu erkennen und zu verwirklichen, was wir oft als "regenerative Medizin" bezeichnen - Zellen zu nehmen und beschädigte oder verlorene Zellen zu ersetzen, die zu Krankheiten geführt haben. Der erste Ort, an dem dies geschieht, ist die Makuladegeneration. Es gibt jetzt Studien zur Parkinson-Krankheit, die erstaunlich sein werden, und zwei oder drei Studien eröffnen sich für Typ-1-Diabetes.

Dr. Topol : Sie würden denken, dass in den 5 Jahren, die es dauert, bis die Inselzellen eines kleinen Kindes zerstört sind, wir dies frühzeitig diagnostizieren und eingreifen könnten.

Dr. Cowan : Das ist genau richtig. Tatsächlich hat das Harvard Stem Cell Institute dies noch nicht angekündigt, aber es werden Anstrengungen unternommen, um in Harvard eine klinische Studie mit dieser Art von Technologie zu starten.

Dr. Topol : Das ist sehr aufregend. Wenn Sie die Immunantwort vor dem IPSC kontrollieren können, können Sie mit dieser gewinnen.

Dr. Cowan : Die Leute denken, dass dies einer der ersten "Siege" oder Krankheiten sein könnte, die wir beseitigen.

Dr. Topol : Es ist eine enorme Sache, dies zu erreichen, zumal Sie und Doug so fleißig daran gearbeitet haben. Das war faszinierend - ich konnte den ganzen Tag mit Ihnen sprechen. Sie haben die Anklage geführt. In unserer Gruppe der neun Zentren - und das sind keine Slouch-Zentren mit Stanford, Hopkins, Scripps und vielen anderen guten Zentren - sind Sie der richtige Ansprechpartner: "Was denkt der Tschad?"

Dr. Cowan : Es war für mich enorm lehrreich, so viele weltweit führende Genetiker zu sehen und zu sehen, womit sie sich befassen und was Sie uns offenbart haben. Ohne die beiden Gruppen hätten wir wahrscheinlich nicht den Erfolg gehabt, den wir hatten.

Dr. Topol : Machen Sie weiter so. Wir werden Ihnen mit großem Interesse folgen und die medizinische Gemeinschaft wird Sie noch mehr kennenlernen.

Vielen Dank, dass Sie sich uns für diese faszinierende Diskussion mit Chad Cowan angeschlossen haben. Er ist einer der interessantesten Menschen im gesamten biomedizinischen Bereich.