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Ein führender Anbieter von nichtinvasiven vorgeburtlichen Tests

Eric J. Topol, MD: Ich bin Eric Topol, Chefredakteur von Medscape, hier für eine Einzelgespräche mit Dr. Diana Bianchi von der Tufts University, einer hervorragenden Führungskraft auf dem Gebiet der nichtinvasiven vorgeburtlichen Tests. Dies ist ein explodierendes Feld, und Sie sind mitten drin. Wie bist du in diese heiße neue Gegend gekommen? Wo warst du vorher und wie bist du dazu gekommen?

Diana W. Bianchi, MD: Es ist keine heiße neue Gegend für mich; Ich arbeite seit mehr als 30 Jahren in diesem Bereich. Mein Mentor an der medizinischen Fakultät als Medizinstudent im ersten Jahr war Leonard Herzenberg, der einen Sohn mit Down-Syndrom hatte. Dr. Herzenberg wusste, dass ich an Genetik interessiert war und sagte, er möchte, dass ich an einem nicht-invasiven pränatalen Test für das Down-Syndrom arbeite. Dazwischen gab es viele Hügel und Täler, aber was den großen Unterschied ausmachte, war die Verwendung von zellfreier DNA im Gegensatz zu intakten Zellen.

Dr. Topol: Bis zu diesem Zeitpunkt haben wir sehr indirekte Maßnahmen angewendet: Nackengröße und Alpha-Fetoprotein. Sie waren aber nicht sehr gut, oder?

Dr. Bianchi: Sie waren gut, wenn sie in Kombination angewendet wurden, und es gibt sicherlich viel klinische Erfahrung mit ihnen, aber Sie haben Recht. Sie messen Proteine, die vom Fötus oder der Plazenta hergestellt werden, haben aber nichts direkt mit der Chromosomenanomalie zu tun. Was jetzt anders ist, ist, dass wir zellfreie DNA verwenden und bestimmte Teile der DNA untersuchen, die sich auf Chromosom 21 oder andere Chromosomen von klinischem Interesse beziehen.

Dr. Topol: Zwischen der 8. und 12. Schwangerschaftswoche gibt eine einzelne Blutröhre viele Informationen - ist das richtig?

Dr. Bianchi: Im Allgemeinen warten wir gerne bis mindestens 10 Wochen, um eine ausreichende fetale Fraktion zu erhalten - die Menge an fötaler DNA im Verhältnis zur Menge an mütterlicher DNA. Wenn wir eine Blutröhre nehmen, ist es mütterliche DNA und Plazenta-DNA, die als Proxy für den Fötus dient. Die Plazenta wird erst nach 9 oder 10 Wochen groß genug. Ab 10 Wochen können wir also eine Blutröhre entnehmen und mit der Analyse der DNA aus der Plazenta beginnen.

Dr. Topol: Obwohl dies als "fetale Sequenzierung" in Bezug auf die 40-fache Abdeckung bezeichnet wird, handelt es sich um eine sehr tiefpassige Sequenzierung, um die wichtigsten Chromosomenanomalien zu erkennen.

Dr. Bianchi: Richtig. Der große Unterschied besteht darin, dass wir nicht sequenzieren, um die AGCT zu betrachten. Wir sequenzieren, um einen bestimmten Ort im menschlichen Genom abzubilden, damit wir identifizieren können, woher dieses zusätzliche DNA-Fragment stammt. Wir sind an bestimmten Chromosomen interessiert, die mit Problemen bei Feten und Babys verbunden sind. Dies sind die Chromosomen 13, 18 und 21. Wir verwenden die DNA-Sequenzierung, um DNA-Moleküle zu zählen und um festzustellen, ob beispielsweise von Chromosom 21 oder Chromosom 18 zu viel vorhanden ist.

Eine Million Tests und Zählen

Dr. Topol: Dieser Test ist der am schnellsten wachsende molekulare Test in der Geschichte der Medizin. Etwa 800.000 dieser Tests wurden durchgeführt?

Dr. Bianchi: Weltweit glaube ich, dass es jetzt 1 Million sind.

Dr. Topol: Das geht in ein paar Jahren ziemlich schnell.

Dr. Bianchi: Richtig. Es wird erstmals im Herbst 2011 erhältlich sein und ist jetzt März 2015. In dieser Zeit hat es weltweit eine rasche Integration gegeben.

Dr. Topol: Die Hochrisikovalidierung war für Trisomie 21 außergewöhnlich, aber die Frage ist, wo ziehen Sie die Grenze für das Risiko und sollte dieser Test eventuell von allen schwangeren Frauen durchgeführt werden?

Dr. Bianchi: Viele Frauen, die unabhängig von Chromosomenanomalien nicht beabsichtigen, ihre Schwangerschaft abzubrechen, möchten wissen, ob sie ein Baby mit Down-Syndrom bekommen. Sie mögen den Test, weil es ein Bluttest ist. Es schadet dem Baby in keiner Weise. Ungefähr 40% der Frauen in den USA entscheiden sich, ihre Schwangerschaft fortzusetzen, selbst wenn sie wissen, dass sie einen Fötus mit Down-Syndrom haben.

Ihre Frage bezieht sich auf Frauen mit durchschnittlichem Risiko, und wie funktioniert dies als primärer Bildschirm? In der Literatur gibt es 24 groß angelegte klinische Studien, die zeigen, dass die Erkennungsrate für das Down-Syndrom bei zellfreien DNA-Tests 99, 2% beträgt. Der Test ist bei weitem der beste verfügbare Bildschirm. Die Einschränkungen betreffen hauptsächlich Kosten und Schulung, sodass die Anbieter die Vorteile und Einschränkungen der Tests kennen - und insbesondere, wenn sie falsch positive Ergebnisse erhalten, was bedeuten diese? Was bedeutet ein positiver Bildschirm?

Falsch-Positive und ethische Dilemmata

Dr. Topol: Sie haben erwähnt, dass Sie besonders an den Fehlalarmen interessiert sind. Können Sie uns mehr darüber erzählen?

Dr. Bianchi: Wenn Frauen ein positives Ergebnis erzielen, handelt es sich um einen Screening-Test, und sie erhalten die Information, dass sie einen diagnostischen Test haben sollten, um dieses Ergebnis zu bestätigen. Jede Fachgesellschaft sagt sehr konsequent, dass ein diagnostischer Test durchgeführt werden sollte. Wenn der diagnostische Test am Fötus zeigt, dass der fetale Karyotyp normal ist, der nichtinvasive pränatale Test jedoch abnormal war, liegt eine Diskordanz vor. Dafür gibt es mehrere Gründe, einschließlich des Todes eines nicht anerkannten Zwillings; begrenzter Plazentamosaikismus; und eine mütterliche Erkrankung wie Krebs oder eine Organtransplantation.

Dr. Topol: Mit der Zeit beginnen wir zu lernen, dass wir viel mehr Mosaik haben, als wir jemals gedacht haben. Heutzutage gibt es nur wenige wichtige Chromosomenaberrationen, aber offensichtlich können wir aus diesen Tests viel mehr Informationen ableiten. Ist dies das größte bioethische Problem auf diesem Gebiet?

Dr. Bianchi: Es gibt einige große Bedenken, wenn Sie mit schwangeren Frauen zu tun haben. Es ist eine sehr emotional verletzliche Zeit. Ungeborene Patienten unterscheiden sich stark von Ihren erwachsenen Patienten, da wir sie nicht physisch untersuchen können. Wir können mit Ultraschall schauen, aber es ist nicht dasselbe wie eine körperliche Untersuchung. Wir haben keine Krankengeschichte. Die Person ist noch nicht geboren. Wir haben eine Familiengeschichte. Wir haben es mit unvollständigen Informationen zu tun. Das wird die Herausforderung für die Zukunft sein. Die Technologie bewegt sich so schnell, dass wir bereits in tägliche ethische Dilemmata geraten, was mit den Informationen geschehen soll.

Dr. Topol: Ist es eine Situation, in der die schwangeren Frauen den Test mehr anfordern als die Geburtshelfer vorschlagen, dass sie ihn haben? Wohin geht das?

Dr. Bianchi: Ja. Ich spreche über das Paralleluniversum, weil schwangere Frauen im Allgemeinen sehr internetfähig sind. Sie sind sich dieser nichtinvasiven Tests sehr bewusst. Sie fragen ihre Ärzte nach ihnen. In vielen Fällen sind die allgemeinen Geburtshelfer mit dem Test und seinen Vor- und Nachteilen weniger vertraut als die Patienten.

Eine disruptive Technologie für die Schwangerschaftsvorsorge

Dr. Topol: Es ist faszinierend, diese Ausbildung bei Verbrauchern und Frauen zu sehen. Sie haben erwähnt, was meiner Meinung nach sehr auffällig ist, dass die Amniozentese um 70 bis 80% reduziert wurde, bis zu dem Punkt, an dem Ihre Auszubildenden die Ausbildung nicht mehr erhalten können.

Dr. Bianchi: Es handelt sich um eine disruptive Technologie, da wir seit 30 Jahren eine Reihe von Standardempfehlungen für das Screening auf fetale Chromosomenanomalien haben. Es ist ein mehrstufiger Algorithmus, der schwangeren Frauen Zeit gibt, über die Informationen nachzudenken, die sie erhalten haben. Dies verändert alles - es verändert das Training und die Pflege.

Weltweit werden 50% -70% weniger invasive Eingriffe durchgeführt, aber aus gutem Grund. Dies liegt daran, dass dieser Test eine viel niedrigere Falsch-Positiv-Rate aufweist. Viele Frauen brauchen diese Verfahren nicht, und wir bewahren sie vor den Verfahren auf, aber wir möchten, dass die Frauen, die die Verfahren benötigen, sie haben.

Dr. Topol: Es ist eine Revolution. Die pränatale Medizin ist in Bezug auf diese Störung führend in der gesamten genomischen Medizin und nutzt dieses kleine Stück fetaler DNA in einer mütterlichen Probe. Es ist bemerkenswert. Sie waren ein Pionier. Die Arbeit, die Sie und Ihre Kollegen leisten, ist fantastisch und hat offensichtlich weltweit große Auswirkungen.

Sie gehören zu den interessantesten Menschen in der Medizin, und es war mir eine Freude, mit Ihnen zu sprechen. Vielen Dank, dass Sie sich uns für dieses Segment von One-on-One auf Medscape angeschlossen haben.