Anonim

Wir sind gerade am Ende eines bemerkenswerten Jahrzehnts des Fortschritts angelangt, das unsere Behandlung - und sogar unsere Sichtweise - von Lungenkrebs verändert hat.

Rücklauf 10 Jahre: Zu Beginn des Jahres 2010 lag das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in fast allen Studien bei etwa 1 Jahr. Wir hatten nur eine zielgerichtete Mutation, EGFR - ein einziges Beispiel für eine umsetzbare Treibermutation mit einer im Handel erhältlichen zielgerichteten Therapie. Immuntherapie-Studien waren so oft gescheitert, dass die Teilnehmer die Konferenzen vorzeitig verließen, gerade als Präsentationen über das Versprechen der Immuntherapie begannen. Behandlungen für kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) und lokal fortgeschrittenen NSCLC waren Jahre zuvor definiert worden und schienen nach Jahren negativer klinischer Studien tief verwurzelt zu sein. Es war schwer, sich eine Zeit vorzustellen, in der wir diese Sackgasse überwinden könnten.

Wenn wir auf das vergangene Jahrzehnt zurückblicken, erkennen wir es jetzt als eines, das die Thoraxonkologie durch eine Reihe von entscheidenden Wendepunkten völlig neu definiert hat. In zwei Spalten für Medscape Oncology, eine zur Immuntherapie und eine zweite zu molekular zielgerichteten Therapien, werden wir diese Wendepunkte hervorheben, die die klinische Praxis verändert haben.

Hier sind also die fünf wichtigsten Entwicklungen in der Immuntherapie, von denen wir glauben, dass sie den größten Einfluss auf unser derzeitiges und zukünftiges Management von Lungenkrebs haben.

1. Die Immuntherapie zeigt einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (OS) bei fortgeschrittenem NSCLC. Die Immun-Checkpoint-Hemmung der programmierten Zelltod-1-Achse (PD-1) erwies sich zunächst als wirksam, indem bei zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sowie Melanom- und Nierenzellkarzinom Antikrebsreaktionen hervorgerufen wurden, und Lungenkrebs stand weiterhin im Vordergrund der Entwicklungen der "Immunonkologie" seit dieser Zeit. Diese Arbeit führte anschließend zur ersten Zulassung von Nivolumab und anderen PD-1 / programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) -Immun-Checkpoint-Inhibitoren als Zweitlinientherapie für fortgeschrittenes NSCLC.

Die Entwicklung war wirklich bahnbrechend und leitete eine neue Ära ein, die sich weiterentwickelt. Dieser erste Bericht, der auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2013 vorgestellt wurde, zeigte das Potenzial für einen tiefgreifenden Nutzen bei einer Untergruppe von Patienten, die eine völlig neue Form der systemischen Therapie anwenden. Es zeigte sich, dass Nivolumab bei einigen stark vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit NSCLC-Histologie und Rauchern, zu dramatischen und anhaltenden Reaktionen führen kann - Patienten, die in den Jahren vor diesem Zeitpunkt nicht die Hauptnutznießer früherer Fortschritte in der Thoraxonkologie waren.

2. Pembrolizumab schlägt die Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC-Tumoren mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (> 50%). Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren bis 2016 als Zweitlinientherapie im Handel erhältlich, wo sie weit verbreitet waren und Docetaxel konsequent übertrafen.

Vor diesem Hintergrund präsentierten die Forscher die Ergebnisse von KEYNOTE-024 gleichzeitig auf dem Jahreskongress 2016 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie und im New England Journal of Medicine. Diese Studie - ein First-Line-Vergleich von Pembrolizumab mit einer histologisch geeigneten Platin-Doublet-Chemotherapie bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression und ohne EGFR-Mutation oder ALK-Umlagerung - veränderte das Management von fortgeschrittenem NSCLC schnell und irreversibel, indem im Wesentlichen deutliche Vorteile nachgewiesen wurden alle Endpunkte.

Nur wenige Wochen später genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Pembrolizumab für NSCLC mit hoher PD-L1-Expression, das ungefähr 30% der Patienten umfasst. Weitere Änderungen, die sich aus dieser Arbeit ergaben, waren die Integration von Tumor-PD-L1-Expressionstests als neuer Behandlungsstandard in die anfängliche Patientenaufarbeitung, die Einführung einer Immuntherapie ohne Chemotherapie als bevorzugte Erstlinientherapie und die anschließende Erkennung von Patienten mit Eine identifizierbare Treibermutation stellt eine eindeutig definierte Untergruppe dar, bei der eine gezielte Therapie die bessere Option bleibt.

3. Chemotherapie-Immuntherapie-Kombinationen sind Chemotherapie-Doublets allein unabhängig von den Expressionsniveaus von Tumor-PD-L1 zuverlässig überlegen. Im Frühjahr 2018 konnten wir in der KEYNOTE-189-Studie mit Carboplatin-Pemetrexed der ersten Wahl mit oder ohne Pembrolizumab bei Patienten mit nicht bekanntem NSCLC vom EGFR- und ALK-Wildtyp unabhängig von der PD-L1-Expression des Tumors sehr positive Ergebnisse erzielen. Nur wenige Wochen später folgten die Ergebnisse der bemerkenswert ähnlichen KEYNOTE-407-Studie mit Carboplatin-Taxan (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel) mit oder ohne Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom NSCLC, auch mit einem (oder keinem) Grad an Tumor-PD-L1 Ausdruck.

Diese Studien zeigten ein klinisch und signifikant überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS), OS und Ansprechrate mit der Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie und vor allem einen eher begrenzten Anstieg der Toxizität, der nicht über das hinausging, was wir für diese Kombinationen erwartet hatten. Bemerkenswerterweise zeigten beide Studien, dass die Vorteile der Zugabe von Pembrolizumab über das gesamte PD-L1-Spektrum vergleichbar waren.

Die kombinierte Chemotherapie-Immuntherapie unter Verwendung histologisch geeigneter Behandlungsschemata wurde somit zu einem neuen Standard für die Erstversorgung. Ob Patienten mit hohem PD-L1-Wert eine Pembrolizumab-Monotherapie oder eine Chemotherapie plus Pembrolizumab erhalten sollten, bleibt jedoch umstritten. Andere Chemo-Immuntherapie-Kombinationen haben ebenfalls eine vergleichbare Überlegenheit gegenüber der Chemotherapie allein gezeigt, obwohl keine die KEYNOTE-189- und KEYNOTE-407-Regime hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit in den Schatten gestellt hat.

4. Konsolidierung Durvalumab verbessert das Überleben signifikant und definiert einen neuen Standard für die Behandlung von nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III. Zu Beginn des letzten Jahrzehnts war die Radiochemotherapie - definiert als 6-7-wöchige Chemotherapie mit gleichzeitiger Bestrahlung des Brustkorbs - seit vielen Jahren der etablierte Standard für die Versorgung, obwohl die Onkologie verzweifelt darum bemüht war, diese zu verbessern. Einige vielversprechende Konzepte waren auf der Strecke geblieben - Konsolidierung Gefitinib, Konsolidierung Docetaxel und später eine höhere Dosis Brustbestrahlung - ohne Nutzen und sogar mit einer Nettoerhöhung des Schadens durch die Hinzufügung weiterer Behandlungen.

Der PACIFIC-Prozess hat diese Sackgasse durchbrochen. Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III, unabhängig von der PD-L1-Expression des Tumors, erhielten nach dem Zufallsprinzip alle 2 Wochen entweder Durvalumab oder Placebo, wenn sie nach Abschluss der Radiochemotherapie mit einer Reihe von Kombinationen auf Platinbasis und gleichzeitiger Strahlentherapie des Brustkorbs keine Progression zeigten.

Konsolidierung Durvalumab erhielt zunächst die FDA-Zulassung, indem es das PFS signifikant verbesserte. Es wurde jedoch auch später gezeigt, dass es das Betriebssystem ohne signifikante Verschlechterung der Lebensqualität signifikant verbessert. Es definiert nun den klaren neuen Pflegestandard in einem Umfeld, das sich viel zu lange der Verbesserung widersetzt hat.

5. Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist als Erstbehandlung bei SCLC im Langzeitstadium in die Chemotherapie integriert. Ähnlich wie bei NSCLC im Stadium III wurde SCLC im Extensivstadium während der gesamten Karriere der meisten Onkologen mit Cisplatin oder Carboplatin mit Etoposid behandelt (es sei denn, sie waren anwesend, als das ASCO-Treffen in einem einzigen Hotel stattfand). Trotz Studien mit vielen neuartigen Wirkstoffen und Untersuchungsansätzen über mehrere Jahrzehnte wurde die Erstlinientherapie für diese Krankheit erst neu definiert, als die IMpower133-Studie einen signifikanten OS-Vorteil mit Atezolizumab und Carboplatin-Etoposid zeigte. In der Zeit seit der Veröffentlichung dieser Ergebnisse und der anschließenden FDA-Zulassung von Atezolizumab für SCLC im Extensivstadium zeigte die CASPIAN-Studie auch sehr ähnliche Ergebnisse mit Durvalumab in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid in derselben First-Line-Einstellung für das Extensivstadium SCLC.

Kritiker dieser neuen Strategie zitieren den relativ bescheidenen medianen OS-Nutzen - im Bereich von 2 Monaten mit Chemoimmuntherapie im Vergleich zur Erstlinien-Chemotherapie allein -, aber der Nutzen ist klinisch bedeutsam für eine Untergruppe von Patienten, die wir aber noch nicht prospektiv definiert haben hoffe, in den kommenden Jahren zu identifizieren. In der Zwischenzeit ist die Integration eines Immun-Checkpoint-Inhibitors mit First-Line-Platin-Etoposid in SCLC im Langzeitstadium das einzig zuverlässige Mittel, mit dem alle Patienten die Möglichkeit haben, von einer Immuntherapie zu profitieren.

Ich freue mich auf

Angesichts der Fortschritte in den letzten Jahren in der Immuntherapie sollten wir erwarten, dass sich das Feld nicht nur bei fortgeschrittenem NSCLC rasch weiterentwickelt, sondern hoffentlich auch einen Überlebensvorteil in kurativen Umgebungen wie NSCLC im Frühstadium und SCLC im begrenzten Stadium zeigt.

Obwohl die Immuntherapie in jüngerer Zeit das Gespräch in der Thoraxonkologie dominiert hat, gab es in den letzten zehn Jahren auch große Fortschritte bei gezielten Therapien. In einem Follow-up-Artikel für Medscape werden wir die fünf wichtigsten Entwicklungen bei zielgerichteten Therapien und neuen molekularen Zielen bei Lungenkrebs untersuchen.

H. Jack West, MD, Associate Clinical Professor und Executive Director für Employer Services am City of Hope Comprehensive Cancer Center in Duarte, Kalifornien, kommentiert regelmäßig Lungenkrebs bei Medscape. Charu Aggarwal, MD, MPH, ist Assistenzprofessor am Department of Medicine der University of Pennsylvania und Mitarbeiter des Medscape Oncology Decision Point.

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