Anonim

Bei Lungenkrebs gehörten Studien mit neuen Zielen zu den klinisch relevantesten, die auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden. Einige neu aufkommende Ziele hatten Daten, die so überzeugend waren, dass sie es nun verdienen, unsere Behandlungsentscheidungen zu beeinflussen, da in Studien Wirkstoffe verfügbar sind oder die möglicherweise von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigt werden, wenn ein Onkologe den nächsten Patienten damit identifiziert spezifisches Ziel.

MET Exon 14 Mutationspositiver NSCLC

MET-Exon-14-Mutationen, die bei etwa 3% der Patienten mit Lungenkrebs beobachtet wurden [1], waren Gegenstand mehrerer früherer Studien, und dieser Biomarker ist derzeit in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network als potenzielles Ziel für Crizotinib aufgeführt. [2] Bei ASCO haben wir Ergebnisse mit zwei anderen Wirkstoffen gesehen, die die vorherigen Benchmarks übertroffen haben.

Zunächst wurde der MET-Inhibitor Capmatinib zweimal täglich mit 400 mg oral an behandlungsnaive und zuvor behandelte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verabreicht, der eine MET-Exon-14-Mutation aufwies. [3] Nach Angaben des verblindeten unabhängigen Überprüfungsausschusses (BIRC) zeigten zuvor behandelte Patienten (n = 69) eine objektive Ansprechrate (ORR) von 41% und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 78%. Bei therapienaiven Patienten (n = 28) betrug die ORR 68% und die DCR 96%. Das vom BIRC ermittelte mediane progressionsfreie Überleben betrug 4, 8 bzw. 11, 1 Monate bei zuvor behandelten und behandlungsnaiven Patienten.

Der orale MET-Tyrosinkinase-Inhibitor Tepotinib wurde ebenfalls bei 500 mg täglich bei Patienten mit MET-Exon-14-mutationspositivem fortgeschrittenem NSCLC untersucht. [4] Diese Studie berichtete über eine ORR von ungefähr 50% in vielen Gruppen, unabhängig davon, ob die MET-Exon-14-Mutation durch Gewebe (n = 57) oder Plasma (n = 58) nachgewiesen wurde und ohne einen deutlichen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen behandlungsnaiv und zuvor behandelte Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben nach BIRC betrug 9, 5 Monate in der Kohorte mit MET-Exon-14-Mutationen, die durch Gewebebiopsie nachgewiesen wurden, und 10, 8 Monate in den mit Plasma nachgewiesenen Mutationen.

Beide Wirkstoffe hatten ein sehr ähnliches Nebenwirkungsprofil, wobei periphere Ödeme gefolgt von Übelkeit die Hauptprobleme waren, wenn auch selten Grad 3 oder höher.

RET-Fusionen

RET-Fusionen, die bei etwa 1 bis 2% der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC beobachtet wurden [5], sind ein weiterer Biomarker, der jetzt definitiv identifiziert werden sollte. Das Prüfmittel LOXO-292 hat bereits eine bemerkenswerte Aktivität in dieser engen Untergruppe von Patienten gezeigt [6], und bei ASCO 2019 sahen wir die Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie mit dem potenten und selektiven RET-Inhibitor BLU-667 bei einer Anfangsdosis von 400 mg täglich, oral verabreicht. [7] In dieser Studie wurde eine ORR von 58% und eine DCR von 96% bei insgesamt 48 Patienten angegeben, von denen viele über einen längeren Zeitraum andauerten. Die Studie zeigte auch, dass BLU-667 unabhängig von der vorherigen Exposition gegenüber Platin-Chemotherapie oder Immuntherapie und der Aktivität bei Patienten mit Hirnmetastasen, einschließlich intrakranieller Reaktionen, eine gute Aktivität aufweist. Verstopfung, Neutropenie, Anomalien des Leberfunktionstests, Müdigkeit und Bluthochdruck waren die häufigsten Nebenwirkungen, die jedoch im Allgemeinen von geringer Qualität waren.

Überweisung - und FDA-Zulassung - garantiert

Trotz der relativ begrenzten Anzahl von Patienten in diesen Studien sind die Ergebnisse so konsistent und beeindruckend, dass sie die FDA-Zulassung und die breite Anwendung für geeignete Patienten verdienen, sobald sie verfügbar sind. Bis zu diesem Zeitpunkt bieten diese Wirkstoffe so bedeutende Vorteile, dass Patienten mit einer MET-Exon-14-Mutation oder RET-Fusion im Rahmen einer klinischen Studie oder eines Programms mit erweitertem Zugang einen geeigneten Wirkstoff erhalten sollten. Während es fraglich sein kann, ob diese Mittel als Erstlinientherapien verwendet oder aufgeschoben werden sollten, sind sie für entsprechend ausgewählte Patienten zu wirksam, um die Gelegenheit zu verpassen, davon zu profitieren.

KRAS ins Visier nehmen

Zusammen mit diesen dramatischen Ergebnissen in engen Populationen enthielt ASCO 2019 einen sehr frühen Bericht, der wahrscheinlich unter dem Radar vieler flog, sich jedoch als eine der wichtigsten Entwicklungen bei der gezielten Therapie von Lungenkrebs herausstellen könnte. Unsere Nemesis KRAS ist die häufigste Mutation bei Lungenkrebs und tritt in 20 bis 25% der Fälle auf [8]. Studien, in denen potenzielle Behandlungen für KRAS-mutationspositiven NSCLC getestet wurden, sind jedoch seit Jahrzehnten gescheitert. [8]

AMG 510 ist ein neuartiger niedermolekularer Inhibitor, der auf die KRAS G12C-Mutation abzielt, die etwa 13% des fortgeschrittenen NSCLC umfasst. [9] Das Medikament wurde in einer multizentrischen Phase-1-Studie mit eskalierenden Dosen bei stark vorbehandelten Patienten mit KRAS G12C-mutationspositiven soliden Tumoren untersucht (100% hatten mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten). [9]

Die vorgestellten Ergebnisse waren vorläufig und zeigten nur eine sehr begrenzte Anzahl von Patienten, aber sie waren bemerkenswert: Fünf von 10 Patienten zeigten ein partielles Ansprechen (vier bestätigt) und alle befanden sich noch in Behandlung. Obwohl milde gastrointestinale und einige andere verschiedene unerwünschte Ereignisse (UE) berichtet wurden, gab es bei eingeschlossenen Patienten keine dosislimitierenden, Grad 4 oder schwerwiegenden verwandten UE. Es ist klar, dass die frühen Reaktionen bei den ersten 10 Patienten nicht ausreichen, um eine Änderung dieser neuen Therapiepraxis zu erklären, aber diese Ergebnisse bieten einen Einblick in ein Medikament mit beeindruckender Aktivität bei zuvor behandelten Patienten mit KRAS-mutationspositivem NSCLC, einer Population, für die wir habe viel zu lange zu wenig zu bieten.

Wir haben uns von ASCO 2019 mit mehreren zusätzlichen Zielen bei Lungenkrebs verabschiedet, die es verdienen, getestet und für eine gezielte Therapie priorisiert zu werden, wenn sie identifiziert werden. MET-Exon-14-Mutationen und RET-Fusionen haben Behandlungen mit Ansprechraten verbunden, die so hoch oder höher sind als die unserer führenden nicht zielgerichteten Erstlinientherapien, und wir sollten damit rechnen, bald von der FDA zugelassene und im Handel erhältliche Optionen zu haben.

Für die 13% der Patienten mit einer KRAS G12C-Mutation bietet AMG 510 den meiner Meinung nach vielversprechendsten Vorsprung, den wir je für eine starke, KRAS-zielgerichtete Therapie hatten, obwohl wir in Studien weitaus mehr Patienten benötigen werden, um dies zu bestätigen.

In der Zwischenzeit haben wir so viele kritische molekulare Ziele bei Lungenkrebs, dass es jetzt angebracht ist, bei mehr Patienten ein breites Sequenzierungspanel der nächsten Generation zu verfolgen. Unsere Behandlungen sind zu effektiv, um die Gelegenheit zu verpassen, die beste Biomarker-gesteuerte Therapie für sie zu finden.

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