Anonim

Wiederholte Biopsien, die während der Entwicklung eines Krebses und der Entwicklung erworbener Resistenzen durchgeführt werden, sind ein bewegliches Ziel bei der Behandlung von Lungenkrebs und anderen primären Krebsarten.

Zunehmend erwarten wir molekulare Korrelate als Krebsübergänge von der Empfindlichkeit zur Resistenz gegen eine bestimmte systemische Therapie. Dieses wachsende Verständnis kann direkt zu neuen Behandlungsrichtungen führen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der eine aktivierende EGFR-Mutation aufweist und mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der ersten oder zweiten Generation (TKI) fortschreitet, wurde die EGFR-T790M-Mutation bei einer wiederholten Biopsie unter Verwendung einer der beiden fortschreitenden Biopsien gefunden Krebsgewebe oder ein blutbasierter Test deuten auf eine hohe Wahrscheinlichkeit hin, dass der Patient auf das EGFR TKI-Osimertinib der dritten Generation anspricht. [1] In dieser Einstellung ist eine wiederholte Biopsie ein Tor zu einem veränderten Management. Viele führende Krebsforscher bevorzugen jedoch die Durchführung einer Wiederholungsbiopsie in der Hoffnung, unter dem selektiven Druck einer aktiven systemischen Therapie eine neue, umsetzbare Mutation zu finden oder Einblicke in die zugrunde liegende Biologie des Fortschreitens von Krebs zu erhalten.

Da Alectinib oder andere ALK-Inhibitoren der zweiten Generation zum klaren First-Line-Standard für Patienten mit ALK-positivem NSCLC werden, ändern sich auch die molekularen Muster, die der erworbenen Resistenz zugrunde liegen, wobei etwa 50% der Patienten zum Zeitpunkt von eine ALK-Mutation aufweisen Fortschreiten. [2] Lorlatinib hat eine möglicherweise einzigartige Aktivität bei Patienten mit ausgiebig vorbehandeltem ALK-positivem NSCLC mit einer Ansprechrate von 39% und einem progressionsfreien Überleben von 6, 9 Monaten bei Patienten, die zwei oder mehr frühere ALK-Inhibitoren erhalten hatten - eine Behandlung, die Folgendes umfassen würde mindestens ein Agent der zweiten Generation. [3] Diese Aktivität hat die US-amerikanische Food and Drug Administration veranlasst, Lorlatinib für Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC zuzulassen, "deren Krankheit bei Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-Inhibitor bei metastasierender Erkrankung fortgeschritten ist oder deren Krankheit bei Alectinib oder Ceritinib fortgeschritten ist als erste ALK-Inhibitor-Therapie bei metastasierenden Erkrankungen. " [4]

Vor diesem Hintergrund haben Alice Shaw, MD, PhD, und Kollegen - eine Gruppe internationaler All-Stars auf ALK-positivem NSCLC - gerade eine potenziell praxisverändernde Studie zum Wert der wiederholten Gewebebiopsie oder Plasmagenotypisierung mit dem Guardant 360-Assay veröffentlicht um die Wahrscheinlichkeit vorherzusagen, dass ein Patient auf den neu zugelassenen ALK-Inhibitor Lorlatinib der späteren Generation anspricht. [5] In der Analyse wurden gewebe- und plasmabasierte Tests der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) zum Zeitpunkt des Eintritts in eine frühere klinische Studie mit Lorlatinib bei 198 Patienten überprüft, die zuvor eine ALK-Inhibitor-Therapie erhalten hatten und an einer der Studien teilgenommen hatten Expansionskohorten. Unter der Untergruppe von 76 (78%) Proben, die für die Genotypisierung von 98 De-novo-Gewebebiopsien (nach der Progression) ausreichten, betrug die Nachweisrate von ALK-Mutationen 47%. Die Plasma-Genotypisierung wurde in 189 Fällen nach der Progression mit einer Sensitivität von 61% und einer Spezifität von 82% im Vergleich zu Gewebe als Benchmark mit einer Übereinstimmung der Plasma- und Gewebe-Genotypisierung von 73% durchgeführt. Abhängig von der vorherigen Arzneimittelexposition wurden unterschiedliche Muster spezifischer Mutationen beobachtet, insbesondere, dass die G1202R-Mutation bei der Mehrheit der Patienten nachgewiesen wurde, die einen oder mehrere ALK-Inhibitoren der zweiten Generation erhielten (53% und 55% der Fälle von Plasma und Tumorgewebe). beziehungsweise).

Dies ist kein Test, der das Management unabhängig vom Ergebnis ändern sollte.

Der wohl relevanteste Befund war, dass sich die Ansprechrate auf Lorlatinib auf der Grundlage der Ergebnisse der ALK-Mutationstests bei Patienten, die allein eine Resistenz gegen Crizotinib entwickelten, zwar signifikant unterschied, bei Patienten, die eine Resistenz gegen einen oder mehrere ALK-Inhibitoren der zweiten Generation entwickelten, und Wer eine oder mehrere ALK-Mutationen hatte, zeigte signifikant häufiger eine Reaktion auf Lorlatinib als diejenigen, die dies nicht taten. Durch Plasma-Genotypisierung, bei der 34 (26%) von 128 Patienten eine ALK-Mutation nachweisen konnten, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 62% gegenüber 32% bei Patienten mit bzw. ohne nachgewiesene ALK-Mutation; Die Ergebnisse waren für diejenigen, die durch Gewebetests als ALK-Mutation positiv oder negativ definiert wurden, sehr ähnlich (69% gegenüber 27%).

Interessant ist, dass die Ergebnisse für PFS und die Dauer der Reaktion (DOR) unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen einer ALK-Mutation durch Plasmatests ähnlich waren, aber sowohl PFS als auch DOR bei ALK-mutationspositiven Patienten signifikant länger waren, wie durch Gewebetests definiert (11, 0 Monate gegenüber 5, 4 Monaten und 24, 4 Monate gegenüber 4, 3 Monaten für PFS bzw. DOR).

Wo bleiben wir nach diesen Ergebnissen? Sollten sie uns zwingen, zum Zeitpunkt des erworbenen Widerstands molekulare Tests durchzuführen?

Obwohl die Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein einer ALK-Mutation bei wiederholter Biopsie nach Fortschreiten eines ALK-Inhibitors der zweiten Generation - ob aus Gewebebiopsie oder Plasma-ctDNA - etwa die doppelte Wahrscheinlichkeit einer objektiven Reaktion bei Patienten ohne ALK-Mutation vorhersagt, ist dieser Befund ändert nicht unbedingt das Management. Im Gegensatz zur Situation mit Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC und T790M-negativ erworbener Resistenz nach vorheriger EGFR-TKI-Therapie der ersten oder zweiten Generation, bei der Osimertinib bei Patienten ohne T790M-Mutation eine minimale und nur sehr vorübergehende Aktivität aufweist, ist die ORR Lorlatinib übertrifft die anderer Alternativen in dieser Situation, selbst bei Patienten ohne festgestellte ALK-Mutation. Dies ist kein Test, der das Management unabhängig vom Ergebnis ändern sollte.

Es gibt andere Gründe, einen Test durchzuführen, einschließlich potenziell verfeinerter Erwartungen, und insbesondere, um unser Verständnis der Biologie dieser Behandlungsumgebung zu verbessern. Die nicht übereinstimmenden Ergebnisse zwischen Plasma- und Gewebetests sollten uns daran erinnern, dass es trotz des Versprechens der Plasma-Genotypisierung und vieler früher Erfolge zu früh ist, anzunehmen, dass ein leicht zu erhaltender Test auf Blutbasis vollständig mit einer wiederholten Gewebebiopsie austauschbar ist. Wir müssen weiter untersuchen, ob oder wann die Plasma-Genotypisierung eine akzeptable und ausreichend zuverlässige Alternative ist.

Am Ende, wenn es keine klare klinische Notwendigkeit gibt, einen Test durchzuführen, liegt es zu Recht im Urteil eines Onkologen und Patienten, ob ein Test hauptsächlich für eine bessere persönliche Einsicht und als Beitrag zum Feld durchgeführt werden soll. Viele Patienten, insbesondere diejenigen in einer eng molekular definierten Untergruppe, fühlen sich mit anderen Patienten verwandt und möchten Fortschritte beim Verständnis ihres Krebses ermöglichen. Ob dies die Akzeptanz der finanziellen Kosten eines Tests verdient, der möglicherweise nicht als notwendige Intervention abgedeckt wird, ist eine individuelle Entscheidung. In der Zwischenzeit ist dieser Ansatz heute ein Mittel zur Beschleunigung der Forschung, auch wenn er für diese Patienten nicht als Erwartung - und schon gar nicht als Mandat - angesehen werden kann.

Ich begrüße deine Gedanken. Ermutigen Sie einen Patienten, Gewebe- und / oder Plasmatests durchzuführen, um ein Ergebnis zu erhalten, das möglicherweise Einblicke bietet, aber für die Änderung klinischer Entscheidungen nicht kritisch ist?

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