Anonim

Ein greifbarer Meilenstein unserer kontinuierlichen Fortschritte bei der Personalisierung der Krebsbehandlung ist, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) alle paar Monate eine beeindruckend wirksame neuartige Therapie für ein neues molekulares Ziel genehmigt. Das neueste Produkt ist Larotrectinib, das sich insbesondere durch seine Zulassung als "primärer Tumor-Agnostiker" für Krebserkrankungen mit einer NTRK-Fusion auszeichnet. [1]

In Kombination mit dem potenziellen Nutzen von Tests auf Mikrosatelliteninstabilität und der wachsenden Anzahl primärer tumorspezifischer Mutationen, die das klinische Management bei vielen Krebsarten direkt steuern, haben wir jetzt eine zunehmend klare Begründung für eine breite Sequenzierung der nächsten Generation (NGS), die mit der übereinstimmt FDA-Zulassung dieser Strategie für Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium. [2]

Es gibt jedoch Daten - obwohl begrenzt -, die eine Diskordanz der Ergebnisse zwischen verschiedenen Unternehmen und Assays identifizieren. [3] Es fehlen auch prospektive randomisierte Studiendaten, die einen klinischen Nutzen breiter NGS-Tests im Vergleich zu eingeschränkteren molekularen Tests belegen, die nur Marker enthalten, für die zugelassene Therapien verfügbar sind. [4]

Der Ansatz „Mehr ist besser“hat einen möglichen Nachteil.

Trotzdem hat sich die Welt weiterentwickelt. NGS wird nun routinemäßig in die onkologische Praxis integriert. Sobald wir nach mehr Markern suchen, als Sie einerseits zählen können, ist es kostengünstiger und gewebeeffizienter, ein NGS-Panel zu betreiben. Es ist das gleiche Argument für das Premium-Kabelpaket mit 800 Kanälen, einschließlich 790, das Sie nicht wirklich wollen, wenn es billiger ist, als HBO, Showtime und das NFL-Paket separat zu bezahlen.

Der Ansatz "Mehr ist besser" birgt jedoch einen möglichen Nachteil. Diese zusätzlichen Kanäle machen das Fernsehen verwirrender, und es dauert jetzt 20 Minuten vergebliches Kanalsurfen, um zu dem gleichen Schluss zu kommen: Es gibt immer noch nichts, was es wert ist, gesehen zu werden. Oder Sie werden in eine Show über Quilten hineingezogen, die in einer Sprache ausgestrahlt wird, die Sie nicht sprechen, anstatt mit Ihrer Zeit etwas Produktiveres zu machen.

Zusammen mit den durch breite molekulare Tests erzielten Gewinnen ist es an der Zeit anzuerkennen, dass diese Praxis nicht ohne Herausforderungen ist und dass die Vorteile in einigen Umgebungen weitaus wahrscheinlicher sind als in anderen. Neu gemeldete Umfragedaten zu NGS-Tests [5] zeigten, dass die Verwendung unter US-amerikanischen Onkologen sehr unterschiedlich ist. 25% überweisen ihre Patienten für NGS-Tests an einen anderen Ort oder Anbieter, und 21% gaben an, dass die Ergebnisse ihr Management selten oder nie geändert haben. Tests waren bei Onkologen unter 50 Jahren, bei Personen mit einem Fakultätstermin, bei Personen mit genomischer Ausbildung und bei Personen mit Zugang zu einem molekularen Tumorbrett signifikant häufiger. Abgesehen von der Frage, ob NGS-Tests durchgeführt werden sollen, gaben 51% der Befragten an, dass NGS-Testberichte - oft Dutzende von Seiten lang und mit Managementempfehlungen unterschiedlicher Qualität gefüllt - oft oder manchmal schwer zu interpretieren sind.

Ich vermute, dass es in der molekularen Onkologie etwas mehr „schwarze Kunst“gibt, als wir zugeben möchten.

Nachdem ich mich in den letzten Jahren selbst durch NGS-Berichte gewühlt habe, würde ich argumentieren, dass es guten Grund zu der Annahme gibt, dass sie eher ein trübes Durcheinander als ein klares Bild erzeugen. So oft wie nicht, enthalten die Berichte eine Wäscheliste mit entweder klinisch irrelevanten Mutationen oder scheinbar unergründlichen Varianten von Markern, die wir möglicherweise erkennen, aber nicht in einen vernünftigen klinischen Plan umsetzen können. Zu oft habe ich Patienten für Zweitmeinungen gesehen oder Anrufe oder E-Mails von Kollegen über Patienten erhalten, bei denen gut etablierte, evidenzbasierte Behandlungsempfehlungen zugunsten zweifelhafter Empfehlungen für eine gezielte Therapie umgangen wurden, basierend auf präklinischen Daten in einem Mausmodell zitiert in einem NGS-Bericht - mit anderen Worten, Empfehlungen, die so qualifiziert werden sollten, dass sie einen Evidenzgrad knapp unter Grad C aufweisen.

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat ein Projekt initiiert, das die Variabilität der Evidenzstärke für verschiedene Marker und ihre mutmaßlich gepaarten zielgerichteten Therapien anerkennt. Diese Informationen wurden in die ESCO-Skala (ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets) [6] formalisiert, die spezifische Ebenen der Anwendbarkeit auf molekulare Markerbefunde formuliert. Diese Empfehlungen reichen von solchen, die zur Umsetzung in routinemäßige klinische Entscheidungen bereit sind, über solche mit präklinischen Nachweisen bis hin zu solchen ohne Nachweise für die Umsetzbarkeit.

Zusammen mit Richtlinien wie denen des National Comprehensive Cancer Network und weniger formalisierten Empfehlungen aus Quellen wie UpToDate werden diese Quellen wahrscheinlich zunehmend dazu verwendet, Onkologen dabei zu helfen, herauszufinden, welche Ziele biomarkergesteuerte Therapien erhalten sollten und welche Biomarker dies sein sollten als Kaninchenlöcher zweifelhafter therapeutischer Entscheidungen. Gegenwärtig fühlen sich viele Onkologen entschieden nicht sicher, ob sie NGS-Berichte in die Praxis umsetzen können, und einige sind wahrscheinlich in ihrem Optimismus hinsichtlich ihrer Verwendung falsch.

Ich hoffe, dass in naher Zukunft eine Sammlung von Experten für molekulare Tumorboards die Übereinstimmung ihrer Behandlungsempfehlungen testen kann, basierend auf der Interpretation einer Sammlung repräsentativer NGS-Berichte mit einer typischen Liste mehrdeutiger Marker zusammen mit den offensichtlich interpretierbaren. Meines Wissens haben wir die Ergebnisse eines so notwendigen Experiments noch nie gesehen. Ich vermute, es wäre demütig zu erfahren, dass es in der molekularen Onkologie etwas mehr "schwarze Kunst" gibt, als wir zugeben möchten. Es wäre auch von unschätzbarem Wert, den zusätzlichen klinischen Nutzen zu definieren, der durch von Experten geleitete Empfehlungen erzielt wird.

Es wäre sicherlich demütig, eine schlechte Übereinstimmung und / oder keinen signifikanten Nutzen aus dieser Einsicht zu sehen. In dem wahrscheinlicheren Fall, dass wir einen deutlichen Nutzen sehen, müssen wir uns in den kommenden Jahren mit der Frage befassen, wie diese Erkenntnisse über begrenzte Zentren hinaus verbreitet werden können, insbesondere wenn die Mehrheit der Patienten in den USA in einer ambulanten Umgebung behandelt wird. Wie in der obigen Umfrage hervorgehoben, begegnen einige Onkologen in der Gemeinde dieser Kluft, indem sie Patienten an Fachzentren und Ärzte überweisen. Wenn dieses Fachwissen jedoch zu einer Ressource wird, die wir nicht skalieren können, wird möglicherweise eine Klasse von "Haves" und "Have Nots" entstehen. zur genomischen Unterstützung. Dies ist keine Stammzelltransplantationstherapie, die für eine kleine Minderheit von Patienten anwendbar ist. "Molekulare Onkologie" kann durchaus in die Standardpraxis der Onkologie integriert werden.

Die Zukunft ist da - sie ist einfach nicht gleichmäßig verteilt.

Wir brauchen Werkzeuge, die Onkologen helfen, sich selbst zu helfen, einschließlich Ressourcen für die wachsende Zahl von Patienten, die ihre eigenen Berichte suchen und ihre eigene Versorgung aktiv gestalten. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) und einige andere Organisationen und Institutionen setzen sich mit diesem Problem auseinander, indem sie molekulare Tumor-Boards entwickeln, in denen Community-Onkologen Fälle einreichen und aus dem Kommentar lernen können. Dies werden wahrscheinlich wertvolle Anstrengungen sein. Wenn die personalisierte Krebsbehandlung jedoch über einen Wendepunkt von der begrenzten Verfügbarkeit zur Routineversorgung hinausgehen soll, kann die Tatsache, dass Tumormolekularprofile als "personalisierte" Empfehlung angesehen werden, erfordern, dass bei Bedarf Entscheidungsunterstützung auf Expertenebene für exponentiell größere Patienten verfügbar ist Populationen. Ein neuartiger Ansatz, um dieses Problem anzugehen, besteht darin, künstliche Intelligenz in die Interpretation genomischer Veränderungen einzubeziehen [7], was meiner Meinung nach eine ideale Anwendung der Technologie auf die Medizin darstellt. In den kommenden Jahren sollten wir hoffen und erwarten, dass weitaus komplexere Algorithmen die Tiefe und Breite von Einsichten bieten, die über das hinausgehen, was die derzeit begrenzte Anzahl qualifizierter Experten möglicherweise bieten kann.

Der Science-Fiction-Autor William Gibson wird die Beobachtung zugeschrieben: "Die Zukunft ist da - sie ist einfach nicht gleichmäßig verteilt." Wir definieren immer noch die Vorteile von NGS, aber es ist an der Zeit anzuerkennen, dass die molekulare Onkologie, um ihr Versprechen zu erfüllen, nachweisen muss, dass sie die Vorteile bietet, die wir von ihr erwarten, und dass ihre potenziellen Vorteile nicht auf diese beschränkt sind eine kleine Minderheit von Begünstigten mit dem Wissen, das für die Navigation in dieser Welt erforderlich ist.