Anonim

Nach meiner Einschätzung war die Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch die Zugabe von Pembrolizumab zur First-Line-Standard-Doublet-Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen [1] oder nicht-Plattenepithelkarzinomen [2] fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und die Verbesserung von Das durch die Konsolidierung von Durvalumab verliehene OS nach Abschluss der Chemotherapie / Bestrahlung durch Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III [3] war die wichtigste klinische Entwicklung bei NSCLC im Jahr 2018. Diese Ergebnisse definierten neue Versorgungsstandards in diesen Situationen und machten die Immuntherapie zu einer frühen, proaktiven Behandlung Ansatz für Patienten.

Während dieser Ansatz die Ergebnisse verbessert, sollten wir erkennen, dass diese Studien sowie viele andere in der Onkologie eine wichtige Frage aufwerfen: Nutzen diese Ansätze den Patienten, weil es optimal ist, diese Medikamente frühzeitig zu verabreichen, oder nur, weil sie sich im Untersuchungsarm einer Studie befinden ist der einzige Weg, diese aktiven Therapien zuverlässig zu erhalten?

Ungefähr die Hälfte der Patienten in der Erstlinien-Chemotherapie erhielt eine Behandlung, die heute nur noch als minderwertig anerkannt werden kann.

Männer mit Hodenkrebs im Stadium I erhalten möglicherweise eine adjuvante Therapie nach Orchiektomie als angemessenen Behandlungsstandard, aber die Überwachung dieser Patienten ist seit langem als eine sehr angemessene und zunehmend bevorzugte Option anerkannt. Dies liegt an zwei Schlüsselfaktoren. Erstens vermeidet die Verschiebung der adjuvanten Behandlung eine Überbehandlung von Patienten, die bereits geheilt sind und nur die kurz- und potenziell langfristigen Toxizitäten sowie die finanziellen Kosten der Behandlung erfahren würden. Zweitens können Patienten, die sich beim Rückfall einer "Salvage" -Chemotherapie unterziehen, bemerkenswert gut abschneiden, was zu OS-Ergebnissen in der Überwachungspopulation führt, die mit denen von Patienten vergleichbar sind, die einen proaktiven Behandlungsansatz verfolgen.

Rezidivierter Hodenkrebs ist wohl ein Sonderfall, aber das Konzept, dass es mehrere Wege zum selben Ziel gibt, gilt offensichtlicher bei unheilbaren Krankheiten. Die Prämisse hinter der Fokussierung auf das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) oder andere zeitlich begrenzte Endpunkte in klinischen Studien basiert auf der Annahme, dass Patienten, die lange genug leben, um von mehreren Therapielinien zu profitieren, diese untergraben die Fähigkeit einer Studie, einen Betriebssystemvorteil nachzuweisen. Beispielsweise können in vielen Studien Patienten, die einem Kontrollarm zugeordnet sind, die Prüfbehandlung anschließend erhalten, entweder als Teil eines geplanten Übergangs zum Prüfmittel während der Studie oder zu dieser Therapie oder einem ähnlichen Behandlungsprotokoll. Es ist wichtig zu wissen, ob eine Therapie einen OS-Nutzen bringt, aber wir sollten auch wissen wollen, ob der Nutzen dieser neuen Behandlung zeitabhängig ist. Ein Ansatz besteht darin, Crossover erst dann zu integrieren, wenn ein OS-Vorteil bestätigt wurde, vorausgesetzt, die Intervention ist noch kein Standard für die Pflege.

Alyson Haslam, PhD, und Vinay Prasad, MD, haben kürzlich ein durchdachtes Editorial [4] veröffentlicht, in dem erörtert wird, wie Crossover-Designs für Behandlungen mit nachgewiesenem Nutzen ethisch angemessen oder sogar vorgeschrieben sein können, während dies beim Testen bestimmter Hypothesen der Fall sein kann unnötig oder sogar potenziell schädlich sein - zum Beispiel, wenn Patienten zu einer Intervention ohne nachgewiesenen Nutzen übergehen, was dazu führen kann, dass die Anwendung einer Therapie mit nachgewiesenem Wert verschoben wird.

In Studien wie KEYNOTE-407 [1] und KEYNOTE-189 [2], die hochgradig klinisch und statistisch signifikante Vorteile mit der Zugabe von Pembrolizumab zur Erstlinien-Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC zeigten, kam nur etwa die Hälfte der Patienten zur Erstlinien-Chemotherapie Die Chemotherapie - die alle bei der Einschreibung für eine Immuntherapie in Frage kamen - wurde umgestellt, um sie später zu erhalten. Bemerkenswert ist, dass in den USA und in weiten Teilen der Welt die Zweitlinien-Immuntherapie seit Jahren ein Standard für die Behandlung fortgeschrittener NSCLC ist, basierend auf dem konsistenten und gut etablierten Überlebensvorteil, den sie bietet. Dies bedeutet, dass ungefähr die Hälfte der Patienten im First-Line-Chemotherapie-Arm eine Behandlung erhielt, die heute nur noch als minderwertig anerkannt werden kann. Während wir möglicherweise darüber diskutieren, ob dieser Standard bis zu dem Zeitpunkt angewendet werden sollte, als diese Studien entworfen wurden, können wir 2019 nur den Schluss ziehen, dass 100% der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die im Verlauf ihrer Krankheit eine Immuntherapie erhalten, ein besseres OS als die Hälfte davon produzieren Patienten, die im Verlauf ihrer Krankheit eine Immuntherapie erhalten. Diese Studien haben nicht gezeigt, dass die Erstlinien-Chemotherapie / Immuntherapie der sequentiellen Chemotherapie überlegen ist, gefolgt von einem zuverlässigen Übergang zur Immuntherapie, nicht mit einer Abnutzungsrate von ungefähr der Hälfte der Patienten auf dem Weg.

Es obliegt uns, vernünftige und etwas skeptische Verbraucher von vermarkteten Daten zu sein.

Dies ist nicht der Fall, da 50% der Patienten zu krank sind, um eine anschließende Immuntherapie zu erhalten. Die Immuntherapie erfordert weniger physiologische Genauigkeit als die Zweitlinien-Chemotherapie mit Platindublett oder Docetaxel. Wenn die Hälfte Ihrer Patienten, die einige Monate zuvor gute Kandidaten für eine Triplett-Chemotherapie / Immuntherapie waren, jetzt stirbt, ohne die Immuntherapie und den damit verbundenen OS-Nutzen zu erhalten, ist dies eine Funktion eines völlig unzureichenden Gesundheitssystems, einer unaufmerksamen klinischen Versorgung oder von beidem. Die schlechte Qualität der Krebsbehandlung außerhalb klinischer Studien in vielen teilnehmenden Zentren sollte den Unterschied, der den Untersuchungsarm in klinischen Studien begünstigt, nicht künstlich vergrößern.

Ich will damit nicht sagen, dass eine frühere Behandlung in Umgebungen, in denen das Timing den Zugang direkt einschränken kann, nicht optimal ist. Bei fortgeschrittenem NSCLC, bei dem ein frühes Fortschreiten zu einem klinischen Rückgang führen kann, der einige nachfolgende Behandlungsoptionen ausschließt, besteht der beste Weg, um sicherzustellen, dass ein Patient eine Behandlung erhält, darin, sie frühzeitig zu verabreichen, zu dem Zeitpunkt, an dem er sie auch am besten verträgt. In der kürzlich berichteten NEJ009-Studie mit Gefitinib im Vergleich zu Gefitinib in Kombination mit Carboplatin / Pemetrexed als Erstbehandlung für Patienten mit EGFR-mutationspositivem fortgeschrittenem NSCLC [5] erhielten nur 75% der Patienten, die nur Erstlinien-Gefitinib erhielten die beabsichtigte Chemotherapie später, eine Lücke in der Behandlung, die mit dem umfassenderen Fortschreiten und dem schlechteren Leistungsstatus beim Fortschreiten derjenigen Patienten zusammenhängt, die Gefitinib allein erhielten, verglichen mit denen, die Gefitinib und Chemotherapie erhielten. Es besteht auch die reale Möglichkeit, dass bestimmte Therapien bei früherer und / oder gleichzeitiger Anwendung mit anderen Behandlungen sowie bei Patienten mit einer geringeren Tumorlast und einem besseren Leistungsstatus einen größeren Nutzen bringen.

Aber was ist der potenzielle Schaden, wenn Patienten nur "proaktiv in die Wasserversorgung gestellt" werden und so proaktiv und so früh wie möglich behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie Zugang erhalten? Ein offensichtlicher Punkt sind die Kosten sowohl für die Patienten als auch für die Gesellschaft, da die Krebsbehandlungen mittlerweile regelmäßig 15.000 USD / Monat überschreiten und viele dieser Behandlungen seit vielen Monaten oder sogar Jahren Teil der Patientenversorgung sind. In der Tat macht es eine frühere Behandlung weitaus wahrscheinlicher, dass diese Behandlungen eine längere Dauer haben. Dies ist eine Goldgrube für Pharmaunternehmen, aber ein großes Problem, wenn Patienten gezwungen werden, ihre Häuser zu verkaufen oder das Altersguthaben ihrer Familie auszugeben, um für eine Behandlung zu bezahlen, die möglicherweise genauso effektiv ist, wenn sie später, nur nach Bedarf, für eine begrenzte Zeit verabreicht wird. Beispielsweise zeigte eine kürzlich berichtete Phase-2-Studie mit dem Adjuvans Erlotinib nach Resektion eines EGFR-mutationspositiven NSCLC ein beeindruckendes krankheitsfreies Überleben, ohne jedoch darauf hinzuweisen, dass dieser Ansatz das OS verbessert. [6] Nach Überprüfung dieser Ergebnisse könnten viele Onkologen versucht sein, bei Patienten mit reseziertem NSCLC auf Fahrermutationen zu testen und dann eine adjuvante zielgerichtete Therapie ohne klaren Endpunkt in Betracht zu ziehen - und dies zu bemerkenswerten Kosten und mit einem sehr signifikanten Risiko für chronische Toxizität. Abgesehen von dem Problem, dass viele dieser Patienten möglicherweise bereits ohne nachfolgende Standardtherapie geheilt werden und daher nur die Kosten und die Toxizität dieser Medikamente verursachen, können selbst diejenigen, die zum Rückfall bestimmt sind, letztendlich nicht besser abschneiden als Patienten, die mit einer gezielten Therapie beginnen, wenn ihre Krankheit vorliegt wiederholt sich.

Wir sollten offen sein für die Möglichkeit, dass die Verteilung der Behandlungen über die Zeit für einige Patienten der beste Ansatz sein könnte.

Was tun wir also angesichts von Studien, die zeigen, dass die frühzeitige Anwendung neuartiger Therapien die klinischen Ergebnisse verbessert, jedoch nur im Vergleich zu einer sequentiellen und weniger zuverlässigen Behandlung mit denselben Ansätzen? In Ermangelung konkurrierender Daten, die einen sequentiellen Ansatz unterstützen, sind neuere Strategien möglicherweise optimal, und ich halte es für angemessen, sie für die meisten Patienten zu befolgen. Wir sollten jedoch nicht vergessen, dass sequentielle Behandlungen für einige Patienten eine vernünftige Option bleiben und eine starke Alternative für Patienten mit trägerer Erkrankung darstellen können und daher ein geringes Risiko besteht, über den Punkt hinauszugehen, an dem sie nicht mehr für eine spätere Behandlung in Frage kommen, und für diejenigen, bei denen Kosten oder andere praktische Hindernisse für eine frühzeitige Behandlung problematisch sein können. Im Idealfall würden wir hoffen, gleichzeitige und sequentielle Strategien so zu testen, dass der Zugriff keine verwirrende Variable ist - obwohl genau diese Frage den Marketinganreizen von Unternehmen zuwiderläuft, die eine frühere und längere Behandlung rechtfertigen möchten.

Es ist unsere Aufgabe, vernünftige und etwas skeptische Verbraucher von vermarkteten Daten zu sein, insbesondere wenn die von uns ausgewählten Produkte Kosten verursachen, die die Altersvorsorge für Patienten erschöpfen und die Gesundheitsprämien für alle erhöhen. Das frühzeitige Hinzufügen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, gezielten Therapien oder anderen neuartigen Behandlungen mag in vielen Situationen die beste Strategie sein, aber wir sollten uns nicht irreführen lassen: Früher ist nicht unbedingt besser, es sei denn, die Alternative beinhaltet einen fairen Zugang zu Behandlungen mit nachgewiesenem Nutzen später . Wir sollten offen sein für die Möglichkeit, dass die Verteilung von Behandlungen über einen längeren Zeitraum für einige Patienten und Einrichtungen der beste Ansatz sein könnte, auch wenn dies nicht die optimale Strategie für Pharmaunternehmen ist, die am besten durch die Durchführung von Studien bedient werden, die Daten über frühere Behandlungen fälschlicherweise verwechseln durch einen besseren Zugang zu hilfreichen Interventionen.

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