Anonim

In jedem Fall war das Jahrestreffen 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) für Lungenkrebs von großer Bedeutung, wie wir es aufgrund der Vielzahl von Pressemitteilungen erwartet hätten, die dazu führten. Die am meisten erwartete Präsentation war KEYNOTE-042 (KN-042), eine randomisierte Phase-3-Studie mit First-Line-Pembrolizumab-gegen-Doublet-Chemotherapie, die 1274 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen oder nicht-Plattenepithelkarzinomen ohne kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) ohne EGFR-Mutation oder ALK verabreicht wurde Umlagerung und mit einer Tumor-PD-L1-Expression von 1% oder mehr. Diese Studie, die bereits als positiv für eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) gemeldet wurde [1], sollte in der Plenarsitzung des ASCO 2018 vorgestellt und von Gilberto Lopes, MD, vorgestellt werden. [2] Diese Vorabinformation über die positive KN-042-Studie warf einen langen Schatten, der unsere Fähigkeit zur Interpretation der klinischen Bedeutung von KEYNOTE-189 (KN-189), der randomisierten Phase-3-Studie zur Erstlinien-Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin), einschränkte mit Pemetrexed), mit oder ohne Pembrolizumab bei EGFR- und ALK-Wildtyp-Patienten mit fortgeschrittenem nicht-berüchtigtem NSCLC über das gesamte Spektrum der Tumor-PD-L1-Expression, was für einen OS-Nutzen in einer überlappenden Population sehr positiv war. [3]

KN-042 lieferte den versprochenen OS-Nutzen für die breite Studienpopulation für Pembrolizumab gegenüber einer Dublett-Chemotherapie (Median 16, 7 gegenüber 12, 1 Monaten; Hazard Ratio [HR], 0, 81). Die Aufschlüsselung des OS nach Tumor-PD-L1-Expression zeigte jedoch, dass der Nutzen in der Untergruppe der Patienten mit hoher PD-L1-Expression (> 50%) am ausgeprägtesten war und, wie in der Tabelle dargestellt, mit der Patientenpopulation progressiv verdünnt wurde mit> 20% und> 1% Expression wurden eingeschlossen.

Tabelle. Wirksamkeit in KEYNOTE-042 nach Untergruppe, definiert durch PD-L1-Expression

PatientenpopulationMedianes PFS

(Pembro gegen Chemo)

HR
PD-L1 ≥ 50%20, 0 vs 12, 2 Monate0, 69
PD-L1 ≥ 20%17, 7 vs 13, 0 Monate0, 77
PD-L1 ≥ 1%16, 7 vs 12, 1 Monate0, 81
PD-L1 1% -49%13, 4 vs 12, 1 Monate0, 92

Der aufschlussreichste Vergleich, den Dr. Lopes vorlegte, war die Analyse der Chemotherapie zwischen Pembrolizumab und Dublett bei Patienten mit einer PD-L1-Tumorexpression von 1% bis 49%, die ergab, dass in dieser Untergruppe kein Unterschied im OS zwischen den beiden Armen bestand. Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse, dass der Nutzen von Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie auf die Untergruppe der Patienten mit hoher PD-L1-Tumorexpression beschränkt war, für die die Pembrolizumab-Monotherapie bereits ein aktueller Behandlungsstandard ist, der auf der KEYNOTE-024-Studie basiert, die zuvor den Vorgesetzten demonstrierte Wirksamkeit von Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression> 50%. [4] Diese Ergebnisse zeigen, dass die positiven Ergebnisse für die gesamte, breitere Studienpopulation darauf zurückzuführen sind, dass Patienten mit niedrigem Tumor-PD-L1 von den besonders starken Ergebnissen bei Patienten mit hohem PD-L1 "getragen" wurden. Weitere bemerkenswerte Mängel waren das Fehlen einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit Pembrolizumab und das Fehlen eines Crossovers in der Studie, damit Patienten, die einer Erstlinien-Chemotherapie unterzogen wurden, nach dem Fortschreiten Pembrolizumab erhalten konnten. Wie von Dr. med. Leena Gandhi in ihrer Plenarsitzungsdiskussion erwähnt [5], erhielten nur etwa 20% der Patienten, da die Studie weltweit durchgeführt wurde, letztendlich den Vorteil eines Immun-Checkpoint-Inhibitors als Folgeprotokoll außerhalb der Behandlung, was bedeutet, dass die Die überwiegende Mehrheit der Patienten profitierte nicht von einer Zweitlinienbehandlung mit einem nachgewiesenen OS-Nutzen.

KEYNOTE-042 schien als positive NSCLC-Studie zu viel versprochen und zu wenig geliefert worden zu sein.

Wir sollten erwarten, dass die Markierung für Pembrolizumab aufgrund der positiven Ergebnisse von KN-042 auch Patienten mit niedrigem PD-L1 umfasst. Bedeutet dies jedoch, dass dies eine starke Option für sie ist? Während das OS mit Pembrolizumab-Monotherapie bei diesen Patienten mit dem der Chemotherapie vergleichbar ist und ein günstigeres Toxizitätsprofil für die Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie enthält, ist dies auch im Zusammenhang mit dem Handicap, das den Pembrolizumab-Arm begünstigt, aufgrund des Fehlens eines Crossover für die Chemotherapie Arm.

Gleichzeitig zeigen sich jetzt Ergebnisse, die die Kombination von Pembrolizumab gleichzeitig mit einer Dublett-Chemotherapie verwenden, als stärkere Option. Daten aus der soeben berichteten KEYNOTE-407 (KN-407) -Studie bieten einen überzeugenden First-Line-Behandlungsansatz für Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithel-NSCLC über das gesamte Spektrum der Tumor-PD-L1-Expression und ergänzen die hervorragenden Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Nicht-Plattenepithelkarzinom NSCLC mit Platin / Pemetrexed / Pembrolizumab in der KN-189-Studie.

Wenn KN-042 als positive NSCLC-Studie im Plenum zu vielversprechend und zu wenig geliefert zu sein schien, war KN-407 eher ein Schläfer mit Ergebnissen, die sich als weitaus interessanter und klinisch relevanter erwiesen als erwartet ASCO 2018. KN-407, eine Studie, in der 559 Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom und jeglichem Ausmaß an Tumor-PD-L1-Expression gegen First-Line-Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel mit entweder Pembrolizumab oder Placebo randomisiert wurden, wurde Anfang Mai als positiv gemeldet Für eine signifikante Verbesserung des sekundären Endpunkts der objektiven Ansprechrate [6] ist dieser Endpunkt jedoch nicht so gut mit dem Überleben korreliert und im Allgemeinen nicht so bewertet wie PFS oder insbesondere OS. Die Studie nahm Fahrt auf, als das ASCO-Abstract Mitte Mai veröffentlicht wurde, und berichtete über einen Unterschied in der ORR von 23% zugunsten von Chemo / Pembrolizumab gegenüber Chemo / Placebo (58, 4% gegenüber 35%), aber seine Bedeutung stieg dramatisch, als eine Presse Die Veröffentlichung Ende Mai ergab eine signifikante Verbesserung sowohl des PFS als auch des Betriebssystems. [7]

Die bei ASCO [8] vorgestellten Versuchsergebnisse erwiesen sich als so beeindruckend, dass einige der Ansicht waren, dass sie im Lungenkrebsprogramm eine Top-Abrechnung hätten erhalten müssen, wenn nur die Ergebnisse vor zwei Wochen vor der Konferenz verfügbar gewesen wären. Das signifikant höhere OS mit Chemo / Pembrolizumab war klinisch hoch signifikant (medianes OS 15, 9 vs. 11, 3 Monate; HR 0, 64; P = 0, 0008) und war über mehrere verschiedene klinische Untergruppen hinweg vergleichbar: Alter, Geschlecht, Leistungsstatus und ob Patienten erhalten hatten Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel. Insbesondere war der OS-Vorteil mit First-Line-Chemo / Pembrolizumab in allen PD-L1-Untergruppen vorhanden (HR, 0, 61, 0, 57 und 0, 64 für Populationen mit 50% Tumor-PD-L1-Expression). Es gab auch eine hoch signifikante Verbesserung des PFS mit Chemo / Pembrolizumab (Median 6, 4 vs. 4, 8 Monate; HR 0, 56; P <0, 001), die ebenfalls über alle Ebenen der Tumor-PD-L1-Expression hinweg vorhanden war, zusammen mit dem bemerkenswerten Unterschied in der Ansprechrate Bevorzugung des Pembrolizumab-Arms (58, 4% gegenüber 35%; P = 0, 0004). Das Toxizitätsprofil war bei Zugabe von Pembrolizumab nur unwesentlich höher.

Zusammengenommen können die Ergebnisse von KN-042 und KN-407 mit zuvor gemeldeten Ergebnissen von KN-189 kombiniert werden, um eine umfassende Reihe von Optionen anzubieten, mit denen die Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Plattenepithelkarzinomen oder nicht-Plattenepithelkarzinomen in die First-Line-Umgebung verschoben werden kann EGFR- und ALK-Wildtyp-NSCLC. Es gibt jetzt zwei hochpositive Studien für die gleichzeitige Erstlinien-Chemo- / Immuntherapie mit histologiespezifischen Dubletts in Kombination mit Pembrolizumab, die einen hoch signifikanten OS-Vorteil über das gesamte Spektrum der Tumor-PD-L1-Expression zeigen. Die Pembrolizumab-Monotherapie bleibt eine praktikable Option für Patienten mit PD-L1> 1%, aber ich würde argumentieren, dass die heutigen Erkenntnisse darauf hindeuten, dass die Chemo- / Immuntherapie eine stärkere Option für alle Patienten mit Ausnahme der Untergruppe von Patienten mit hoher PD-L1-Tumorexpression von ist > 50%. Angesichts neuer Pressemitteilungen, die alle paar Wochen Ergebnisse von Immuntherapie-Studien in fortgeschrittenem NSCLC liefern, können wir uns nur fragen, ob dieser neue Standard zu einem dauerhaften Standard wird oder ob er durch neue Optionen und von Biomarkern definierte Untergruppen in Frage gestellt wird, wenn die neuen Ergebnisse eintreffen.

Wir haben einen langen Weg zurückgelegt von den Tagen vor nicht allzu vielen Jahren, als das Lungenkrebsfeld ohne positive Versuche "O for ASCO" schlug. Es kommt noch viel mehr!