Anonim

H. Jack West, MD : Hallo. Ich bin Jack West, medizinischer Direktor des Thoracic Oncology Program am Swedish Cancer Institute in Seattle. Willkommen bei Medscape Oncology Insights. Zu mir gesellen sich heute Joshua Bauml, Assistenzprofessor an der University of Pennsylvania, und Sandip Patel, Assistenzprofessor an der UC San Diego. Willkommen, Josh und Sandip; Vielen Dank, dass Sie zu uns gekommen sind.

Neben der Immuntherapie gibt es auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) noch einige andere Dinge zu besprechen. Auf dem Gebiet des Lungenkrebses handelt es sich um gezielte Therapien und speziell um die Behandlung von EGFR-mutationspositivem Lungenkrebs, der von dem Immuntherapieansatz getrennt ist, über den wir normalerweise in der ersten Zeile nachdenken [Einstellung].

Im vergangenen Jahr haben wir gesehen, dass Osimertinib als Standard für die Behandlung, wenn nicht sogar als [einziger] Standard für die Erstbehandlung auf der Grundlage der FLAURA-Studie [1], die einen Zeitraum von ungefähr 19 Monaten aufwies, herauskam progressionsfreies Überleben. [Osimertinib] hat Aktivität im Zentralnervensystem (ZNS) und eine gute Verträglichkeit, aber bei diesem ASCO 2018-Treffen gibt es einige konkurrierende Ideen. Eine der größten Kontroversen betrifft die Möglichkeiten der Sequenzierung, während Osimertinib noch verfügbar ist, zumindest für eine Untergruppe von Patienten, die im Verlauf T790M-positiv sind, und insbesondere möglicherweise für ALK-Inhibitoren der zweiten Generation.

Dacomitinib ist eines davon, und wir haben letztes Jahr einige Ergebnisse aus der von Tony Mok, MD, vorgestellten ARCHER 1050-Studie gesehen. Die Ergebnisse wurden anschließend in Lancet Oncology [2] veröffentlicht und zeigten eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens auf einen Median von etwa 15 Monate und viel besser als [das mit] Gefitinib. Dies war jedoch in einer Population der Fall, in der Patienten mit ZNS-Metastasen ausgeschlossen wurden, und Toxizität war ein Problem.

Jetzt, auf dem diesjährigen ASCO-Treffen, spricht Dr. Mok erneut, um die Daten zu überprüfen, und natürlich sind die Toxizitätsprobleme immer noch vorhanden, und der Vorteil des progressionsfreien Überlebens (PFS) ist ebenfalls vorhanden. Jetzt gibt es jedoch auch einen grenzwertig signifikanten Gesamtüberlebensvorteil. [3] Die Frage ist, ob dies ausreicht, um die potenzielle Rolle von Osimertinib in die Luft zu jagen und zu stören.

Gleichzeitig gibt es eine japanische Studie [4], in der weitere Studien zu Erlotinib im Vergleich zu Erlotinib und Bevacizumab bei mehr als 200 Patienten [die einen signifikanten Nutzen und PFS zeigten, jedoch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens - vorgestellt wurden.

Aber keines davon verbrennt die Brücke von Osimertinib. Wie sehen Sie die Rolle der Sequenzierung im Vergleich zu Osimertinib angesichts der möglichen Alternativen?

Sandip Patel, MD : In meiner Praxis verwende ich Osimertinib Front-Line als Standard für die Patientenversorgung, da Sie alle genannten Vorteile nutzen. Wir haben Gesamtüberlebensdaten, die sehr provokant aussehen. Es hat eine ZNS-Penetration, die ein Hauptproblem für Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs darstellt. und die Verträglichkeit ist im Vergleich zu EGFR-Inhibitoren der ersten und dritten Generation stark verbessert. Ein Aspekt dieser Medikamente ist, dass sie so wirksam sind, dass die Patienten sie sehr lange einnehmen, und daher kann der Toxizitätsaspekt nicht unterbetont werden. Da Patienten diese Wirkstoffe länger einnehmen, wird der Toxizitätsvorteil von Osimertinib im Vergleich zu Dacomitinib in dieser Situation meiner Meinung nach sogar noch deutlicher.

West : Das ist ein großartiger Punkt. Mit Dacomitinib benötigten zwei Drittel der Patienten [in der Studie] eine Dosisreduktion. Wir hoffen, dass diese Patienten länger als ein Jahr und möglicherweise [mehrere] Jahre in Behandlung sind und daher selbst Toxizitäten vom Grad 1 oder 2 (z. B. Hautausschlag und Durchfall) die Lebensqualität beeinträchtigen, wenn nicht sogar unerschwinglich machen . Daher ist es sehr wichtig, ein Gleichgewicht zwischen Verträglichkeit und Wirksamkeit einer chronischen Langzeittherapie zu finden.

Joshua Bauml, MD : Eines der Dinge, die ebenfalls hervorgehoben werden müssen, ist, dass in der Präsentation der Dacomitinib-versus-Gefitinib-Studie im letzten Jahr der Nutzen überwiegend bei Patienten in Asien lag und der inkrementelle Nutzen in Nordamerika im Wesentlichen fehlte. Ich weiß nicht, warum das so ist, aber wenn ich ein Medikament habe, das toxischer ist und das Gesamtüberleben grenzwertig verbessert, ist es nicht besonders ansprechend, wenn wir wissen, dass die Wirksamkeit in Nordamerika begrenzt war.

West : Lassen Sie uns über die Rolle der Immuntherapie bei diesen Patienten sprechen. Historisch gesehen - und dies basiert auf begrenzten Daten - [in] konsistenten Teilmengenanalysen aus Zweitlinienstudien mit verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Docetaxel haben die EGFR-mutationspositiven Patienten keinen Vorteil, und unsere Parteilinie bestand größtenteils darin, Prioritäten zu setzen [Immuntherapie] und, wenn überhaupt, auf eine spätere Behandlung verweisen. Andererseits zeigte die IMpower150-Studie, in der eine Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab und Atezolizumab durchgeführt wurde, einen Nutzen, der bei Patienten mit einer EGFR-Mutation sehr robust war.

Auch wenn Sie die ALK-positiven Patienten zusammenlegten, gab es einen Vorteil. Dies traf jedoch insbesondere auf die EGFR-mutationspositiven Patienten zu, [und] dies geschah bei Patienten, die anfänglich einen EGFR-Inhibitor erhalten hatten und Fortschritte machten. Bei diesem Treffen haben wir auch einige Daten gesehen, in denen Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei EGFR-mutationspositiven Patienten getestet wurde, selbst bei hoher PD-L1-Expression, was offen gesagt wegen mangelnder Wirksamkeit durchaus besorgniserregend war. [5] Wie planen Sie zusammen die Immuntherapie bei Ihren EGFR-mutationspositiven Patienten?

Bauml : Die Studie, auf die Sie sich mit Pembrolizumab First-Line beziehen, ist eine der wichtigsten Studien hier, weil sie eine wichtige Frage gestellt und beantwortet hat. Die Menschen sind sehr begeistert von der Immuntherapie, aber es zeigte sich deutlich, dass die Toxizität bei Erstanwendung erheblich ist und dass die Toxizität verlängert wird, da die funktionelle Halbwertszeit dieser PD1-Inhibitoren viel länger ist als die des Arzneimittels der Körper. Die T-Zellen sind aktiviert und können verlängert werden, so dass es Patienten gab, die eine viel höhere Rate [unerwünschtes Ereignis] hatten; Es gab eine tödliche Pneumonitis mit Erlotinib, was wir nicht erwarten würden.

In Bezug auf die Immuntherapie [Daten] aus der IMpower150-Studie denke ich, dass in diesem Bereich Interesse an der Verwendung von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) [Inhibitoren] besteht. Mein persönlicher Glaube ist, dass der Grund, warum es für EGFR-Patienten positiv war, darin besteht, dass sie eingeschlossen wurden. Die anderen Studien schlossen sie spezifisch aus. Es gibt laufende Studien, in denen Carboplatin-Pemetrexed-Pembrolizumab und andere Kombinationen aus Chemotherapie und Immuntherapie (Chemo-IO) bei Patienten mit einer EGFR-Mutation untersucht werden. Ich denke jedoch, dass meine PD1-Monotherapie derzeit keine gute Idee ist. Chemo-IO ist vernünftig, obwohl derzeit das einzige Regime, für das Daten vorliegen, nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) genehmigt wurde.

West : Wir wissen nicht wirklich, wie viel davon der Bevacizumab-Beitrag im Vergleich zur Immuntherapie ist, aber [kann] davon ausgehen, dass er auf andere Einstellungen hochgerechnet wird.

Bauml : Die Tatsache, dass die Studie, die Sie mit einer längeren Nachbeobachtungszeit für Erlotinib-Bevacizumab erwähnt haben, keinen allgemeinen Überlebensvorteil zeigte, lässt mich glauben, dass Bevacizumab nicht das Medikament ist, das hier den Unterschied ausmacht. Ich denke, dass es eine Aktivität für Chemo-IO gibt und dass dies bei diesen Patienten nach einem Versagen der TKI ein vernünftiger Ansatz ist.

West : Sandip, noch andere Gedanken?

Patel : Ich stimme vollkommen zu. Harter Stopp, wenn Sie eine EGFR-Mutation haben, sind EGFR-zielgerichtete TKIs Ihre besten Therapien. Die Immuntherapie spielt derzeit keine Rolle.

West : Bei aller Begeisterung für die Immuntherapie müssen wir uns selbst erden - gezielte Therapien für Patienten mit Fahrermutationen sind die erste Wahl.

Patel : Und unsere gezielten Therapien sind besser geworden, und deshalb sollte es viel Begeisterung geben, diese Entwicklung fortzusetzen. Ein Punkt von Interesse, während wir über Kombinationstherapie sprechen, ist etwas, worüber Patienten uns sicher viel fragen werden: die Erlotinib-Metformin-Kombinationsstudie. [6]

West : Richtig. Diese Studie deutete auf einen Nutzen hin, der sich sogar auf das Gesamtüberleben erstreckte, aber es war keine große Studie, und sie hatte einige Einschränkungen. Haben Sie Bedenken dazu?

Patel : Es ist sehr früh. Viele von uns waren begeistert von den ersten japanischen Erfahrungen mit der Beta-Studie für Erlotinib-Bevacizumab mit einer deutlichen Verbesserung des PFS, aber einem negativen Gesamtüberleben. Ich denke, es gibt Bedenken hinsichtlich Erlotinib-Metformin in ähnlicher Weise in einer größeren Studie. Dies war eine kleinere Studie. Obwohl es für das Gesamtüberleben positiv ist, wenn wir über finanzielle und medizinische Toxizität nachdenken, ist Metformin unter diesem Gesichtspunkt möglicherweise viel erträglicher, aber ich denke, es ist zu früh, dies routinemäßig vorzuschlagen. Es war neben der Verwendung von Osimertinib bei atypischen EGFR-Mutationen eine der interessanteren Zusammenfassungen, bei denen wir im Vergleich zu einigen anderen in diesem Bereich untersuchten EGFR-Inhibitoren, insbesondere Afatinib, einen erheblichen Nutzen bei verringerter Toxizität sahen. [7]

West : Es gab also eine gewisse Entwicklung [nach unserem Verständnis], aber ich stimme zu. Die Metformin-Geschichte ist jetzt eine, die man sich ansehen sollte. Es hat sicherlich an Sichtbarkeit und Glaubwürdigkeit zugenommen, muss aber in einem breiteren Umfeld validiert werden.

Josh und Sandip, vielen Dank, dass Sie zu mir gekommen sind. Es war eine großartige Diskussion mit viel Arbeit. Dies ist Jack West für Medscape Oncology, und ich freue mich auf unsere nächste Diskussion.