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SAN FRANCISCO - In einer frühen klinischen Phase hat eine neue Kombination zur Erstbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs eine beispiellose Ansprechrate gezeigt und wurde von einem Experten hier auf dem Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) als "sehr vielversprechend" beschrieben. 2020.

Bei der Erstlinienpaarung von Enfortumab-Vedotin (PADCEV, Seattle Genetics / Astellas) und Pembrolizumab (Keytruda, Merck) werden zwei Arzneimittel verwendet, die bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die spätere Behandlung dieses häufigsten Blasenkrebses zugelassen sind Art.

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Dr. Jonathan Rosenberg

Jonathan Rosenberg, MD, Memorial Sloan Kettering Krebszentrum, New York City, berichtete über die ersten Haltbarkeitsdaten aus den Kohorten zur Dosissteigerung und -erweiterung der EV-103-Studie, an der 45 Patienten teilnahmen, die für eine Standardtherapie mit Cisplatin nicht in Frage kamen. In der Vergangenheit haben solche Patienten schlechte Ergebnisse mit der alternativen Chemotherapie auf Carboplatin-Basis.

Die Wirksamkeitsnachrichten waren bemerkenswert.

Die bestätigte Antwortrate mit der Kombination beträgt 73, 3%, einschließlich 15, 6% vollständiger Antworten und 57, 8% teilweiser Antworten.

"Wir haben noch nie eine Rücklaufquote von 73% bei Cisplatin-nicht in Frage kommenden Patienten gesehen", sagte der Moderator der Sitzung, Dr. Guru Sonpavde, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, in Kommentaren zu Medscape Medical News.

Der Standard für die Behandlung solcher Patienten ist entweder Gemcitabin-Carboplatin mit einer Ansprechrate von etwa 40% bis 45% oder für berechtigte Personen Pembrolizumab mit einer noch niedrigeren Rate, sagte er.

Sonpavde, der nicht an der Studie beteiligt ist, sagte, die Ergebnisse seien "sehr vielversprechend", warnte jedoch davor, dass sie aus einer kleinen Studie mit nur 45 Patienten stammen, und er sagte, Onkologen warten nun auf Daten der Phase-3-Studie.

In der laufenden Phase-3-Studie wird Enfortumab-Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab (mit und ohne Platin-Chemotherapie) mit Gemcitabin plus Platin-Chemotherapie in der Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs verglichen.

Die Ansprechraten sind besonders "beeindruckend", da 91% der Patienten eine viszerale Erkrankung hatten, beobachtete Dr. Alison Birtle vom Rosemere Cancer Center des Royal Preston Hospital in Fulwood, Großbritannien, die ebenfalls nicht an der Studie beteiligt war. "Dies bedeutet, dass sie Patienten mit schlechter Prognose sind. Oft können Patienten mit Knotenerkrankungen [in fortgeschrittenen Krankheitsstudien] überwiegen und sie haben eine signifikant bessere Prognose", sagte sie gegenüber Medscape Medical News.

Die mittlere Antwortdauer wurde noch nicht erreicht. Das mediane Follow-up beträgt jetzt 10, 4 Monate. Von 33 Befragten hatten 18 (55%) eine fortlaufende Antwort. Auch die Reaktionen mit der Kombination waren "schnell", sagte Rosenberg, wobei 88% bei der ersten Bewertung gesehen wurden. Dies ist wichtig, da Urothelkrebs schnell fortschreiten kann, fügte Birtle hinzu.

Das mediane progressionsfreie Überleben beträgt 12, 3 Monate, was "in dieser Population ziemlich lang ist", sagte Rosenberg.

Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die 12-Monats-Überlebensrate beträgt 81, 6%.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen (UE) stellten ein "stabiles Sicherheitsprofil über die Zeit" dar, sagte Rosenberg mit immunvermittelten UE ähnlich der Pembrolizumab-Monotherapie. "Es gab keine neuen Sicherheitssignale mit der Kombination", sagte er dem Publikum des Meetings. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit, Alopezie und periphere sensorische Neuropathie. Sieben Patienten (16%) hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, darunter ein behandlungsbedingter Tod aufgrund eines Syndroms der multiplen Organfunktionsstörung. Sechs Abbrüche (13% der Patienten) traten aufgrund von Nebenwirkungen auf. Außerdem hatten 11% der Patienten eine Hyperglykämie (eine mit Enfortumab-Vedotin assoziierte UE), darunter 7% mit Grad 3 oder schlechter.

Die Studienpopulation sei typisch für Blasenkrebs, sagte Rosenberg. 80% der Patienten seien männlich, durchschnittlich 69 Jahre alt, die Mehrheit habe eine gewisse Einschränkung der ECOG-Leistung (64%) und die meisten hätten Krebs im unteren Trakt (69%). .

Der Befund, dass Reaktionen unabhängig davon auftraten, ob die Tumoren hoch oder niedrig auf den Programmzelltod-Liganden-1 (PD-L1) getestet wurden, wurde von Birtle als wichtig hervorgehoben. "Dies ist von entscheidender Bedeutung, da wir derzeit nur Cisplatin-nicht in Frage kommenden Patienten mit hoher PD-L1-Expression ein PD-L1-Medikament der ersten Wahl verabreichen können", kommentierte sie.

Der PD-L1-Status war bei 42% der Patienten niedrig (<10) und bei 31% hoch (> 10), und die verbleibenden 27% der Patienten waren nicht auswertbar oder verfügbar. Bemerkenswerterweise betrug die Gesamtansprechrate bei Patienten mit verfügbarem PD-L1-Status 78, 6% bei PD-L1 hoch (11/14) und 63, 2% bei PD-L1 niedrig (12/19).

Enfortumab Vedotin hat kürzlich in den USA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs erhalten, der in der Chemotherapie und Immuntherapie Fortschritte gemacht hat.

Pembrolizumab wurde 2017 für die Zweitlinienanwendung bei Patienten zugelassen, die eine Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 12 Monaten nach der Chemotherapie.

Enfortumab-Vedotin, das intravenös verabreicht wird, ist ein Antikörper-Wirkstoffkonjugat. Es ist ein erstklassiges Mittel gegen das Zelladhäsionsmolekül Nectin-4, das sich auf der Oberfläche von Zellen befindet und bei Blasenkrebs stark exprimiert wird. Der Antikörper leitet das Produkt zu diesen Zellen und setzt dann das zytotoxische Monomethylauristatin E (MMAE) frei.

Wie bereits von Medscape Medical News berichtet, sagte der EV-103-Forscher Daniel Petrylak, MD, Yale Cancer Center, New Haven, Connecticut, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Urothelkrebs ein "hoher unerfüllter Bedarf" bestehe. Trotz zahlreicher neuer Arzneimittelzulassungen in diesem Umfeld, in denen in den letzten Jahren fünf Immun-Checkpoint-Hemmer zugelassen wurden, schreitet die Mehrheit dieser Patienten (75% -80%) nach einer Immuntherapie voran, sagte er.

Bei diesem Treffen neigte Rosenberg die Einschränkungen von Checkpoint-Inhibitoren unterschiedlich und sagte, dass PD-1- und PD-L1-Inhibitorantworten "vielversprechende Haltbarkeit haben", dass ihre Verwendung in der First-Line-Einstellung jedoch auf eine relativ hohe PD-L1-Expression und Platin beschränkt ist Unzulässigkeit.

In dieser Woche erteilte die FDA in einem Schritt, der den dringenden Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen in diesem Umfeld widerspiegelt, eine Auszeichnung für die Durchbruchstherapie für Enfortumab-Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab in der ersten Behandlungslinie.

Die Studie wurde von Seattle Genetics finanziert. Rosenberg hat finanzielle Beziehungen zu Seattle Genetics, Astellas, Merck und anderen Pharmazeutika. Sonpavde unterhält finanzielle Beziehungen zu Seattle Genetics und Merck. Birtle hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2020: Abstract 441. Präsentiert am 14. Februar 2020.

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