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SAN FRANCISCO - Zum ersten Mal zielt eine klarzellige Nierenzellkarzinomtherapie auf einen molekularen Treiber des Krebses ab, von dem zuvor angenommen wurde, dass er "nicht austauschbar" ist, sagte der Forscher Toni Choueiri, MD, Dana-Farber-Krebsinstitut, Boston, Massachusetts, hier auf dem Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2020.

Dieser Treiber, der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) 2α, fördert das Wachstum neuer Blutgefäße, das Nierentumoren antreibt, und ist das Ziel der experimentellen Therapie, einer einmal täglich einzunehmenden Pille namens MK-6482 (Merck).

Das erstklassige Medikament, ein oraler HIF-2α-Inhibitor, scheint in dieser Situation erfolgreich seine Marke zu erreichen. MK-6482 hatte eine Gesamtansprechrate von 24% bei 55 Patienten mit stark vorbehandelter fortgeschrittener Klarzellkrankheit, wobei alle Reaktionen partiell waren, berichtete Choueiri. Das mediane Follow-up betrug 13 Monate.

Die Patienten in dieser Phase-I / II-Studie hatten einen Median von drei früheren Therapielinien (Bereich 1-9), einschließlich VEGF-Inhibitoren (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) und Inhibitoren des Immun-Checkpoints.

Monty Pal, MD, ein Spezialist für Nierenzellkarzinome, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, Kalifornien, stellte die Ergebnisse in den Kontext der aktuellen Praxis und der Arzneimittelentwicklung.

"Die Rücklaufquote ist unglaublich", sagte er gegenüber Medscape Medical News angesichts der bisherigen Therapielinien.

Darüber hinaus ist die klinische Nutzenrate von 80% (stabile Krankheit plus ansprechende Krankheit) die "beste progressionsfreie Überlebensrate unter den in der Entwicklung befindlichen Wirkstoffen", sagte er.

Gegenwärtig sind diese fortgeschrittenen Krebspatienten, die wiederholt zugelassene Nierenzelltherapien nicht bestanden haben, "nicht sehr gut", sagte Pal und fügte hinzu, dass es in dieser Situation keinen Standard für die Versorgung gibt.

Während seiner mündlichen Präsentation erklärte Choueiri, dass die "überwiegende Mehrheit" (etwa 90%) der Patienten mit klarzelligem Nierenkarzinom ein "defektes" Protein hat, das als von Hippel-Lindau (VHL) bekannt ist.

"Wir haben lange gedacht, dass dieses [Ziel-pVHL] nicht austauschbar ist", sagte Choueiri Ecancer in einem Videointerview auf dem Treffen.

Das Ergebnis dieses defekten VHL-Proteins ist die Aktivierung von HIF-Proteinen, die sich in der Tumorzelle ansammeln, fälschlicherweise einen Sauerstoffmangel signalisieren und die Bildung von Blutgefäßen aktivieren, wodurch das Tumorwachstum nach Angaben von Dana-Farber-Pressematerialien gefördert wird.

Die Entdeckung dieser Sequenz führte "teilweise" zum Nobelpreis für Medizin 2019, den der Dana-Farber-Wissenschaftler William Kaelin Jr. mit zwei anderen Amerikanern teilte, sagte Choueiri, der mit Kaelin zusammenarbeitet.

"Es ist eine sehr reale Verbindung", sagte Pal über die Entdeckung dieses Aktivierungsweges von HIF-2α, dem Nobelpreis, und die Entwicklung des erstklassigen HIF-2α-Inhibitors MK-6482.

In der Phase I / II-Studie wurden 55 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren und mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in die Dosiserweiterungskohorte aufgenommen und 39 (71%) schließlich abgesetzt, wobei der häufigste Grund das Fortschreiten der Krankheit war ( 55%).

Die Ergebnisse zeigen teilweise Reaktionen bei 2/5 Patienten mit günstigem Risiko; 10/40 Patienten mit mittlerem Risiko; und 1/10 Patienten mit geringem Risiko.

Die mediane Ansprechdauer war nicht erreicht worden: 81% der Patienten hatten ein geschätztes Ansprechen von mehr als 6 Monaten, und 16 Patienten (29%) setzten die Behandlung über 12 Monate hinaus fort. Die mediane progressionsfreie Rücklaufquote betrug 11 Monate.

In Bezug auf unerwünschte Ereignisse (UE) starben vier Patienten aufgrund krankheitsbedingter Ereignisse (und keiner aufgrund eines behandlungsbedingten Ereignisses). Insgesamt 65% hatten AEs der Grade 3-5. Fünf Patienten hatten eine Dosisreduktion wegen Toxizität.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade waren Anämie (75%), Müdigkeit (67%), Atemnot (47%), Übelkeit (33%) und Husten (31%). Anämie (26%) und Hypoxie (15%) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse 3. Grades.

Sowohl Anämie als auch Hypoxie sind "zielgerichtete" Toxizitäten; Anämie tritt auf, weil das Medikament den Erythropoietinspiegel senkt, sagte Choueiri

Der neue Wirkstoff geht nun zu einer Phase-3-Studie über, in der MK-6482 mit Everolimus mit dem Endpunkt des progressionsfreien Überlebens verglichen wird.

Geeignete Patienten haben ein nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom und wurden systemisch mit einem programmierten Zelltod-1-Ligand-1-Checkpoint-Inhibitor (PD-1 / L1) (mindestens 2 Dosen) und einer VEGF-zielgerichteten Therapie (einschließlich) behandelt Tyrosinkinaseinhibitoren oder monoklonale Antikörper) als Monotherapie oder in Kombination.

City of Hope's Pal glaubt, dass das Design es den Ermittlern ermöglichen wird, schnell festzustellen, ob der neue Wirkstoff in dieser Situation wirksam ist, da Patienten mit derzeit zugelassenen und häufig verwendeten Medikamenten bereits keinen Erfolg hatten.

Die Studie wurde von Merck finanziert. Choueiri hat mehrere finanzielle Beziehungen zu Pharmaunternehmen, einschließlich Merck, und hat angemeldete Patente für Biomarker von Immun-Checkpoint-Blockern. Pal hat finanzielle Beziehungen zu mehreren Pharmaunternehmen, nicht jedoch zu Merck.

Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2020: Abstract 611. Präsentiert am 15. Februar 2020.

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