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San Francisco - Zwei neue Kombinationsschemata sollen neue Behandlungsstandards für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) werden.

Die neuen Kombinationen enthalten eine Immuntherapie und ein zielgerichtetes Mittel.

Neue Ergebnisse mit diesen Kombinationen wurden hier auf dem Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2019 vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Eine Kombination ist die Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda, Merck) und der auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ausgerichtete Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Axitinib (Inlyta, Pfizer). In der KEYNOTE-426-Studie ergab die Kombinationstherapie bessere Ergebnisse als der derzeitige Behandlungsstandard Sunitinib (Sutent, Pfizer). Wie von Medscape Medical News berichtet, zeigten diese Ergebnisse ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben und ein progressionsfreies Überleben für Patienten mit zuvor unbehandeltem mRCC.

Die andere Kombination ist die Immuntherapie Avelumab (Bavencio, Merck KGaA und Pfizer) und Axitinib. Zuvor berichtete Ergebnisse aus der JAVELIN Renal 101-Studie zeigten, dass die Kombination das progressionsfreie Überleben in der First-Line-Situation bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC im Vergleich zu Sunitinib signifikant verlängerte. Aktualisierte Ergebnisse zeigen nun ein überlegenes Gesamtüberleben mit einer 12-Monats-Rate von 89, 9% gegenüber 78, 3% mit Sunitinib.

"Das sind aufregende Zeiten" bei der Behandlung von Nierenkrebs, kommentierte Dr. Lori Wood, außerordentliche Professorin in der Abteilung für Medizinische Onkologie an der Dalhousie University und leitende Wissenschaftlerin am Beatrice Hunter Cancer Research Institute, beide in Halifax, Nova Scotia, Kanada.

Während des Treffens diskutierte sie die neuen Daten mit den Kombinationen aus Immuntherapie und Axitinib und sagte: "Die Ergebnisse sprechen für sich, und dies sind praxisverändernde Studien.

"Ein neuer Behandlungsstandard für 2019 ist vorhanden, und die Mehrheit der Patienten kann eine Kombinationstherapie erhalten, und es sollten Checkpoint-Hemmer mit Axitinib sein", sagte sie.

Ein neuer Behandlungsstandard für 2019 ist vorhanden… Checkpoint-Inhibitoren mit Axitinib. Dr. Lori Wood

"Es wird erwartet, dass beide Kombinationen zu neuen Pflegestandards werden und in künftige Richtlinien aufgenommen werden", schreibt Dr. Bernard Escudier vom Gustave Roussy Cancer Campus in Villejuif, Frankreich, in einem neben den Studien veröffentlichten NEJM-Leitartikel.

Beide Kommentatoren stellten jedoch fest, dass noch einige Fragen zu diesen neuen Daten beantwortet werden müssen.

In seinem Leitartikel weist Escudier darauf hin, dass Sunitinib 2007 zum Standard für die Erstversorgung wurde, nachdem es Interferon alfa, der ursprünglichen Immuntherapie zur Behandlung von Nierenkrebs, überlegen war.

Die neuen Immuntherapien, die auf programmierte Zelltodpfade wirken, zeigten jedoch bald Wirkung.

Im Jahr 2015 erwies sich Nivolumab (Opvido, Bristol-Myesr Squibb) als wirksamer als Everolimus (Afitinor, Novartis) und wurde nach dem Versagen von Erstlinien-VEGF-Inhibitoren schnell zum Standard der Zweitlinientherapie.

Im Jahr 2018 wurde festgestellt, dass die Kombination von zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Nivolumab und Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), Sunitinib überlegen ist (N Engl J Med. 2018; 378: 1277-1290).

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und nach einiger Überlegung auch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen. Es ist heute der Standard der Versorgung, vor allem für Patienten mit mittlerem und geringem Risiko.

Das hier ebenfalls vorgestellte Langzeit-Follow-up von CheckMate-214 (Abstract 547) zeigt nun, dass die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab als Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu einem dauerhaften Überlebensvorteil führte.

Nun kommen die veröffentlichten Ergebnisse für die Kombinationen der Immuntherapie mit einem zielgerichteten Wirkstoff - Pembrolizumab plus Axitinib und Avelumab plus Axitinib.

Escudier sagt voraus, dass diese beiden Kombinationen ebenfalls zu Pflegestandards werden, warnt jedoch davor, dass die Versuche mit den Kombinationen "drei Fragen aufwerfen".

Die erste Frage, die diese neuen Studien aufwerfen, lautet laut Escudier, "ob die Hemmung von PD-1 [programmiertes Zelltodprotein-1] und PD-L1 [programmierter Zelltod-Ligand-1] mit Axitinib zusammenwirkt und welche Rolle Axitinib spielt ist in diesen Kombinationen. "

Axitinib ist allein aktiv, betont er. Eine frühere große Phase-2-Studie zeigte, dass Axitinib ein wirksamer und selektiver VEGF-Inhibitor mit ausgezeichneter Antitumoraktivität war. Es ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 14, 5 Monaten und eine objektive Ansprechrate von 48% (Lancet Oncol. 2013; 14: 1233-1242).

"Es wäre sehr informativ gewesen, in den aktuellen Studien eine Kontrollgruppe mit Axitinib-Monotherapie zu haben, um sicherzustellen, dass Avelumab und Pembrolizumab einen klinisch signifikanten Beitrag zu den beobachteten Ergebnissen leisten", betont er.

Zweitens ist unklar, welche Kombination in Zukunft verwendet wird. In allen bisherigen Studien - Pembrolizumab plus Axitinib, Avleumab plus Axitinib und Nivolumab plus Ipilimumab - wurde Sunitinib als Kontrolle verwendet.

Ein Vergleich der Ergebnisse der Pembrolizumab-plus-Axitinib-Studie und der Avelumab-plus-Axitinib-Studie ergab sehr ähnliche progressionsfreie Überlebensraten und objektive Reaktionen, obwohl die Pembrolizumab-Studie einen höheren Prozentsatz von Patienten mit günstigem Risiko umfasste.

Obwohl die Follow-up-Daten aus den beiden Studien ähnlich waren, stellt Escudier fest, dass Patienten in der Pembrolizumab-Studie ein signifikant längeres Gesamtüberleben erzielten als Patienten in der Avelumab-Studie.

"Es wird von großem Interesse sein zu sehen, ob die Gesamtüberlebensrate in der Avelumab-Studie mit längerer Nachbeobachtungszeit steigen wird", sagt er.

Die dritte Frage ist, ob Subgruppenanalysen aus allen drei Studien Onkologen bei der Auswahl der besten Kombination helfen können.

Derzeit wird an Biomarkern für mRCC gearbeitet, und neuere Daten legen nahe, dass Faktoren wie Angiogenese, T-Zell-Effektorantwort, Interferon-γ-Antwort und myeloische entzündliche Genexpressionssignaturen die Reaktion auf Inhibitoren von VEGF, PD vorhersagen können -1 und PD-L1.

"Zuvor wurde vermutet, dass die PD-L1-Positivität auch die erhöhte Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorhersagen könnte", schreibt er, obwohl er feststellt, dass sich die Methoden zur Bewertung der Positivität in jeder der drei Studien unterschieden.

"Die Wirksamkeitsrate von Nivolumab plus Ipilimumab bei PD-L1-positivem metastasiertem Nierenzellkarzinom war sehr hoch und muss prospektiv bestätigt werden", fügt er hinzu. "Die Wirksamkeitsrate dieser Kombination bei Patienten mit günstigem Risiko war jedoch enttäuschend", und dies wurde bei den Kombinationen der Immuntherapie mit Axitinib nicht beobachtet, stellt er fest.

In ihrer Diskussion über die neuen Daten auf dem Treffen bemerkte Wood auch, dass es logistische und technische Aspekte zu berücksichtigen und "Dinge zu überlegen" gibt.

Zum einen müssen Entscheidungen getroffen werden, welche Behandlung gewählt werden soll: Es gibt zwei Kombinationen von Immuntherapien mit Axitinib sowie die Kombination von zwei Immuntherapien zusammen.

Ein weiteres wichtiges Thema sind die Kosten, sagte sie. Als Beispiel stellte sie fest, dass zwei Kostenanalysen der Kombination Ipilimumab und Nivolumab Kosten von 85.506 bis 125.739 USD pro qualitätsbereinigtem Lebensjahr ergaben.

"Wir müssen nicht nur die Arzneimittelkosten berücksichtigen, sondern auch die Kosten für Ressourcen wie Klinikfläche, Pflegebesuche und Infusionszeit", sagte sie.

Darüber hinaus ist die Behandlung mit den neuen Kombinationen im Vergleich zur Behandlung mit Sunitinib, die seit Jahren der Standard bei dieser Krankheit ist, sehr zeitintensiv.

Ein Patient, der Sunitinib einnimmt, kann neun Ärzte / Krankenschwestern pro Jahr aufsuchen, ohne dass in der Klinik Zeit für Infusionen verbracht wird. Darüber hinaus können Probleme häufig telefonisch besprochen werden, stellte Wood fest. Im Gegensatz dazu wird die Kombination von Avelumab plus Axitinib alle 2 Wochen verabreicht, erfordert 26 Arzt- / Krankenschwesterbesuche pro Jahr, 26 Infusionen und kann zu vielen außerplanmäßigen Arztbesuchen führen, da Patienten normalerweise bei Problemen von einem Gesundheitsdienstleister gesehen werden müssen, Betonte Wood.

Ein weiteres Problem betrifft die Patientenauswahl. In "realen Umgebungen" sind Checkpoint-Inhibitoren für einige Patienten kontraindiziert, z. B. für Patienten, die hohe Dosen Steroide einnehmen. "Die Einhaltung der Therapie ist ein weiteres Problem, und die Patienten müssen in der Lage sein, zu zusätzlichen außerplanmäßigen Besuchen zurückzukehren", sagte sie.

Wood wies auch darauf hin, dass diese neuen Therapien aufgrund der Logistik für viele Patienten nicht verfügbar sein werden. "Im Großen und Ganzen müssen wir uns daran erinnern, dass die Mehrheit der Patienten weltweit keinen Zugang zu VEGF-zielgerichteten Therapien oder Checkpoint-Inhibitoren hat und keinen Zugang dazu haben wird", sagte sie.

Sofern verfügbar, werden diese neuen Kombinationen eine Erstbehandlung für mRCC-Patienten mit günstigen, mittelschweren und risikoarmen Erkrankungen sein und in vielen Teilen der Welt einen neuen Behandlungsstandard darstellen, prognostizierte sie. "Für Patienten mit mittlerem / geringem Risiko gibt es keinen eindeutigen Gewinner zwischen Ipilimumab / Nivolumab oder Checkpoint Inhbitor / Axitinib", fügte sie hinzu.

"Entscheidungen über die Behandlung können auf dem Gesamtüberleben, den vollständigen Ansprechraten, den Toxizitäten, praktischen Aspekten wie der Anzahl der Besuche und Infusionen und den Kosten in einer vollständigen Diskussion mit den Patienten beruhen", schloss Wood. "Aber wir können den neuen Pflegestandard nicht sicher und effektiv bereitstellen, ohne Infrastruktur- und Systemänderungen, um ihn zu berücksichtigen."

Robert Dreicer, MD, stellvertretender Direktor des Krebszentrums der Universität von Virginia, Charlottesville, wurde von Medscape Medical News für einen unabhängigen Kommentar angesprochen und erklärte, dass der Standard der Behandlung von Behandlungen wie der Kombination Nivolumab und Ipilimumab derzeit auf der Risikogruppe basiert.

"Diese beiden Studien zeigen jedoch, dass alle Risikogruppen mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor und einem Checkpoint-Inhibitor einen Nutzen haben", sagte er. "Sobald sie die behördliche Genehmigung erhalten haben, werden diese Kombinationen zum Standard der Pflege - der Vergleicher in den Studien war der Standard der Pflege, daher ist dies sehr einfach."

Dreicer erklärte, dass es eine "Entwicklung der verwendeten Therapien geben wird, und es wird wahrscheinlich nicht die eine oder andere sein. Hier wird die Nacharbeit ins Spiel kommen."

Er betonte, dass auch andere Kombinationen in die Pipeline kommen werden. "Kliniker müssen sich die Daten ansehen, und es gibt viele Probleme, die Kliniker lösen müssen", sagte er. "Zum einen werden die Medikamente verabreicht, und wir müssen auch herausfinden, bei welcher Patientengruppe die Wahrscheinlichkeit größer ist, von der einen oder anderen Kombination zu profitieren, und das wissen wir noch nicht."

Dreicer sagte voraus, dass es keine direkten Vergleiche dieser verschiedenen Kombinationen geben wird, und "wir werden mehr über diese Therapien lernen müssen und wir müssen länger nachuntersuchen - es gibt noch viel zu lernen."

KEYNOTE-426 wurde von Merck Sharp & Dohme finanziert. Checkmate 214 wurde von Bristol-Myers Squibb finanziert. JAVELIN Renal 101 wurde von Pfizer finanziert und ist Teil einer Allianz zwischen Pfizer und der Merck KGaA, Darmstadt. Escudier hat Zuschüsse und persönliche Gebühren von Aveo und BMS sowie persönliche Gebühren von Pfizer, Ipsen, Roche, Novartis und EUSA außerhalb der eingereichten Arbeiten erhalten. Dreicer unterhält Beziehungen zu Astellas Pharma, AstraZeneca, Genentech / Roche, EMD Serono, Incyte, Pfizer, Seattle Genetics, Rainier Therapeutics, Janssen und Merck. Wood erhielt institutionelle Forschungsgelder von Aragon Pharmaceuticals, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Merck, Novartis, Pfizer und Roche Canada.

New Engl J Med. Online veröffentlicht am 16. Februar 2019. Pembrolizumab plus Axitinib-Studie, Volltext; Avelumab plus Axitinib-Studie, Volltext; Editorial

Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2019: Abstracts 547, 543 und 544. Präsentiert am 16. Februar 2019.