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Die Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAAs) scheint das Risiko für Tod und Leberkrebs bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV), einschließlich Patienten mit Zirrhose, zu verringern, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.

In einer prospektiven Kohortenstudie mit mehr als 10.000 erwachsenen Patienten mit HCV war das Risiko einer Gesamtmortalität, einer leberbedingten Mortalität, einer nicht leberbedingten Mortalität und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei denjenigen, die direkt wirkendes antivirales Mittel erhielten, signifikant verringert (DAA) Medikamente im Vergleich zu denen, die dies nicht taten, berichten Fabrice Carrat, PhD, Sorbonne University, Französisches Nationales Institut für Gesundheit und medizinische Forschung (INSERM), Paris, und Kollegen.

Die Studie wurde online am 11. Februar in The Lancet veröffentlicht.

Und während die dekompensierte Zirrhose durch die DAA-Behandlung nicht signifikant beeinflusst wurde, zeigten Patienten mit Zirrhose, die mit der DAA-Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen erzielten, eine ähnlich verringerte Mortalität und ein ähnliches Krebsrisiko, schreiben die Autoren.

Berichte in der Literatur über eine mögliche Zunahme des Auftretens und Wiederauftretens von HCC im Zusammenhang mit der DAA-Behandlung bei chronischem HCV haben einige Kontroversen ausgelöst, schreiben die Autoren. Obwohl frühere Beobachtungsstudien die DAA-Behandlung mit einem verringerten Mortalitäts- und Leberkrebsrisiko bei chronischen HCV-Patienten in Verbindung gebracht haben, haben die Heterogenität der Studienpopulationen, Unterschiede in den Einschluss- und Ausschlusskriterien, die Nachbeobachtungszeit und andere Überlegungen die Forscher dazu veranlasst, definitiver zu suchen Antworten, stellen sie fest.

Die aktuelle Untersuchung, von der die Autoren sagen, dass sie die erste prospektive Längsschnittstudie ist, die sich mit klinischen Ergebnissen bei DAA-behandeltem HCV befasst, wurde genau darauf ausgelegt. In der französischen ANRS CO22 Hepather-Studie wurden die Ergebnisse von mit DAAs behandelten Patienten mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen, unabhängig von ihrem anhaltenden Status der Virusantwort.

An der Studie nahmen zwischen dem 6. August 2012 und dem 31. Dezember 2015 14.389 Patienten mit Antikörpern gegen HCV teil, darunter 11.870 Patienten mit chronischer HCV-Infektion bei der Einreise. Nach Ausschluss von Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus-Koinfektion beim Eintritt; eine Vorgeschichte von hepatozellulärem Karzinom; dekompensierte Zirrhose; eine Geschichte der Lebertransplantation; oder eine Vorgeschichte, in der Peginterferon und Ribavirin mit oder ohne Proteaseinhibitor der ersten Generation zusammen mit Patienten, für die keine Follow-up-Informationen verfügbar waren, erhalten wurden, wurden 9895 Patienten in die endgültige Analyse einbezogen. Von diesen wurden 7344 Patienten mit DAAs behandelt und 2551 nicht.

Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe waren die Patienten in der DAA-Gruppe älter, hatten mehr Komorbiditäten und eine schwerere Lebererkrankung. In angepassten multivariablen Analysen der Ergebnisse über einen Median von 33, 4 Monaten reduzierte die Exposition gegenüber DAAs die Gesamtmortalität signifikant um 52% (Hazard Ratio [HR] 0, 48, 95% Konfidenzintervall [CI], 0, 33–0, 70; P = 0, 0001). Lebersterblichkeit um 61% (HR 0, 39; 95% CI 0, 21–0, 71; P = 0, 0020), nichtleberbedingte Mortalität um 40% (HR 0, 60, 95% CI 0, 36–1, 00; P = 0, 048) und hepatozelluläres Karzinom um 34% (HR 0, 66; 95% CI 0, 46–0, 93; P = 0, 018). Die DAA-Behandlung war jedoch nicht mit einer Verringerung des Risikos für dekompensierte Zirrhose verbunden (HR 1, 14; 95% CI 0, 57–2, 27; P = 0, 72).

Als die Autoren die Patienten danach schichteten, ob sie eine anhaltende virologische Reaktion erreichten, stellten sie fest, dass diejenigen, die ein signifikant reduziertes Risiko für Gesamtmortalität, Lebersterblichkeit, nichtleberbedingte Mortalität und hepatozelluläres Karzinom hatten, im Vergleich zu unbehandelt waren Patienten. Es gab auch einen Trend zu einem verringerten Risiko einer dekompensierten Zirrhose, der jedoch keine statistische Signifikanz erreichte.

Diejenigen, die mit DAAs behandelt wurden, die keine anhaltende virologische Reaktion erzielten, hatten jedoch ein erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom im Vergleich zu ihren unbehandelten Kollegen (HR 2, 23; 95% CI 1, 37–3, 64; P = 0, 0012).

Ein ähnliches Muster wurde bei einer Subgruppenanalyse von Patienten mit Zirrhose beobachtet. Diejenigen, die eine anhaltende virologische Reaktion erreichten, zeigten ein verringertes Risiko für Gesamtmortalität, leberbedingte Mortalität, nicht leberbedingte Mortalität und hepatozelluläres Karzinom. Bei Patienten mit Zirrhose, bei denen keine anhaltende virologische Reaktion erzielt wurde, bestand jedoch ein erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.

Das verringerte Risiko einer nicht leberbedingten Mortalität bei mit DAA behandelten Patienten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen war ein "auffälliger Befund", schreiben die Autoren. "Obwohl bei Patienten mit anhaltender virologischer Reaktion im Vergleich zu Patienten ohne anhaltende virologische Reaktion nach einer Interferon-basierten Therapie eine Abnahme der langfristigen, nicht leberbedingten Mortalität berichtet wurde, könnte eine umgekehrte Kausalität eine weitere Möglichkeit sein, wenn Patienten mit der schwersten Lebererkrankungen und das höchste Todesrisiko aus irgendeinem Grund hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, mit einer direkt wirkenden antiviralen Behandlung zu beginnen ", stellen sie fest.

In diesem Fall wurden jedoch Patienten mit dekompensierter Zirrhose oder hepatozellulärem Karzinom in der Anamnese zu Studienbeginn ausgeschlossen. Ferner wurden die Analysen auf Marker für Leberinsuffizienz und Komorbiditäten angepasst, und die Ergebnisse waren auch nach Ausschluss der ersten 12 Monate der Nachuntersuchung ähnlich. Zusammen scheinen diese Überlegungen "eine umgekehrte Kausalität auszuschließen", schließen die Autoren.

Das Design der Beobachtungsstudie verhindert, dass die Forscher einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung zwischen DAA-Behandlung und Mortalität sowie Leberkrebsrisiken melden. "[H] Wir können jedoch über plausible Mechanismen postulieren", schreiben sie. "Direkt wirkende Virostatika induzieren eine anhaltende virologische Reaktion, die Leberschäden und Entzündungen reduziert. Dieser Effekt bewirkt eine Leberregeneration und verringert das Risiko für das Fortschreiten von Leberkomplikationen oder hepatozellulärem Karzinom."

Obwohl verschiedene Überlegungen möglicherweise die Studienergebnisse einschränken, einschließlich verschiedener Methoden zur Datenerfassung zur Ableitung von Fibrose- und Zirrhoseinformationen aus Patientenakten und einer kurzen Nachbeobachtungsdauer, ist zu erwarten, dass keine der gemeldeten Einschränkungen die Gesamtergebnisse wesentlich beeinflusst und höchstwahrscheinlich voreingenommen die Ergebnisse weg vom klinischen Nutzen mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln ", so die Autoren eines begleitenden Kommentars, "

Jacinta A. Holmes, PhD, vom Liver Center, Gastrointestinal Division, am Massachusetts General Hospital in Boston, und Kollegen geben an, dass die Studie "substanzielle Beweise dafür liefert", dass die DAA-bezogene HCV-Heilung zusätzliche klinische Vorteile bietet. Die Ergebnisse "liefern die bislang besten Beweise für Leitlinien, die eine direkt wirkende antivirale Behandlung für alle Patienten mit chronischer HCV-Infektion empfehlen", schreiben die Redakteure.

Sie fügen hinzu, dass die Ergebnisse auch die Möglichkeit unterstützen, HCV zu eliminieren und seine Komplikationen zu reduzieren, was mit den von der Weltgesundheitsorganisation festgelegten Richtlinien übereinstimmt.

Die Studie wurde von INSERM-ANRS (Frankreich Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hépatites), ANR (Agence Nationale de la Recherche), DGS (Direktion Générale de la Santé), MSD, Janssen, Gilead, AbbVie, Bristol-Myers Squibb finanziert und Roche. Die Autoren und Redakteure berichten über verschiedene Arten von finanziellen Beziehungen zu pharmazeutischen und biomedizinischen Unternehmen. Die vollständige Liste der Angaben finden Sie auf der Website der Zeitschrift.

Die Lanzette . Online veröffentlicht am 11. Februar 2019. Volltext, Editorial

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