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GLASGOW - Bestimmte Bakterien im Mikrobiom sind mit einem erhöhten Risiko für Darmkrebs verbunden, möglicherweise durch eine zunehmende Zellproliferation und -migration, insbesondere in bösartigen Geweben. Dies legt zwei Studien nahe, die auf der NCRI Cancer Conference 2019 vorgestellt wurden.

Kaitlin Wade, PhD, eine frühe Karriere-Stipendiatin an der Universität von Bristol, und Kollegen analysierten Daten von fast 4000 Personen, die an Mikrobiomstudien teilnahmen, und weiteren 120.000 aus einer Darmkrebsstudie.

Bacteroidales

Mithilfe der Mendelschen Randomisierung führten sie eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, in der festgestellt wurde, dass Menschen mit einem Mitglied der Bakteriengruppe Bacteroidales ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs haben.

Kaitlin Wade sagte in einer Pressemitteilung, dass die Ergebnisse bedeuten, dass "Menschen mit dieser Art von Bakterien im Darm im Durchschnitt ein etwas höheres Darmkrebsrisiko haben als diejenigen, die dies nicht tun".

Sie fügte hinzu: "Unsere Ergebnisse stützen frühere Studien, die gezeigt haben, dass Bacteroidales-Bakterien bei Personen mit Darmkrebs häufiger und in größeren Mengen vorhanden sind als bei Personen ohne Krankheit."

Verbessertes Verständnis

Prof. Ian Tomlinson ist neuer Direktor des Cancer Research UK Edinburgh Centre und Mitglied des wissenschaftlichen Komitees der NCRI-Konferenz.

Er bemerkte, dass "dies eine der ersten Studien ist, die die Mendelsche Randomisierung verwenden", um Einblicke in die Gründe für die postulierten und plausiblen, aber weitgehend unbewiesenen Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und Darmkrebs zu erhalten.

Während Prof. Tomlinson sagte, es sei "zu früh, um den gemeldeten Ergebnissen Kausalität zuzuschreiben … haben ähnliche größere Studien das Potenzial, unser Verständnis der Entwicklung von Darmkrebs erheblich zu verbessern".

Andere Experten stellten jedoch die verwendete Methodik in Frage und sagten, die verfügbaren Informationen seien "unzureichend", um die Ergebnisse richtig zu bewerten.

In einem separaten Poster untersuchten James Robson, Doktorand am Center for Research in Biosciences der Universität des Westens von England, Bristol, und Kollegen die Auswirkungen mehrerer Bakterienarten, die mit Darmkrebs in Verbindung stehen, sowohl auf gutartige als auch auf bösartige Zelllinien .

Sie zeigten, dass, während die Mehrheit die Zellproliferation verstärkte, zwei Arten, wenn auch nicht von Wade identifizierte, die Zellmigration in malignen, aber nicht gutartigen Zellen signifikant erhöhten und möglicherweise zur Metastasierung beitrugen.

Darmflora

Bei der ersten Studie stützten sich Kaitlin Wade und Kollegen auf die Mendelsche Randomisierung, eine Technik, die die Grenzen von Beobachtungsstudien überwindet, indem Variationen im menschlichen Genom als „Proxies“für die Exposition gegenüber einer Variablen verwendet werden.

Sie verwendeten Daten aus dem Flemish Gut Flora Project, einem Datensatz zur 16S-ribosomalen RNA-Sequenzierung und Genotypisierung bei 2223 Personen, sowie den deutschen Kohorten FoCus (n = 950) und PopGen (n = 717).

Anschließend wurde ein GWAS durchgeführt, um den genetischen Beitrag des Menschen zur Variation des Darmmikrobioms zu untersuchen, aus dem 1018 unabhängige genetische Assoziationen mit 114 mikrobiellen Merkmalen (MT) identifiziert wurden.

Dreizehn SNP-MT-Assoziationen erreichten das Niveau einer genomweiten Signifikanz, und diese wurden verwendet, um den Einfluss des Mikrobioms auf Darmkrebs in den drei ursprünglichen Kohorten sowie bei 120.328 Personen des Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium zu bestimmen.

Die Ergebnisse zeigten, dass ein klassifiziertes Bakterium innerhalb der Bacteroidales-Familie mit einer Allelfrequenz in der europäischen Bevölkerung von 0, 04 mit einem erhöhten Risiko für Darmkrebs bei einer Odds Ratio von 1, 08 (p = 0, 02) assoziiert war.

Identifizierung von Bakterien

Kaitlin Wade sagte jedoch, dass mehr Arbeit geleistet werden muss, um die Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit zu verstehen.

Sie sagte: "Wir müssen die genaue Art oder den Stamm der Bakterien in der Bacteroidales-Gruppe klassifizieren und mehr Arbeit leisten, um zu verstehen, wie und warum die genetische Variation des Menschen das Darmmikrobiom verändern kann.

"Selbst wenn diese Ergebnisse zeigen, dass diese Bakterien Darmkrebs verursachen können, wissen wir nicht, ob der Versuch, sie zu verändern, um das Darmkrebsrisiko zu verringern, andere, unvorhergesehene Auswirkungen auf andere Aspekte der Gesundheit haben könnte."

Unzureichende Beweise

Dr. Mangesh Thorat vom Zentrum für Krebsprävention des Wolfson Institute of Preventive Medicine der Queen Mary University in London stellte die Ergebnisse jedoch in Frage.

"Die verfügbaren Informationen zu dieser Studie reichen nicht aus, um sie richtig zu bewerten", sagte er in einer Erklärung. "Aufgrund der verfügbaren Informationen scheint dies jedoch eine vorläufige Art von Studie zu sein, die mehreren Einschränkungen unterliegt."

Insbesondere wies er darauf hin, dass die Mendelsche Randomisierung "davon abhängt, wie genau die instrumentelle Variable die Exposition darstellt" und die Ergebnisse "weniger aussagekräftig" sind, wenn dies nicht "hochgenau" ist.

Er fügte hinzu: "Die untere Grenze der angegebenen Effektgröße liegt ebenfalls nahe Null, was auf die Möglichkeit hinweist, dass kein Effekt auftritt."

Prof. Robin Weiss, emeritierter Professor für virale Onkologie am University College London, sagte: "Ich denke, Dr. Wade hätte die Bakterienarten identifizieren müssen", und fügte hinzu, dass es "Probleme" mit der Art und Weise geben könnte, wie die Forschung präsentiert wurde.

Im zweiten Poster untersuchten James Robson und Kollegen den Einfluss von Darmbakterien, die mit Darmkrebs assoziiert sind, auf das Zellverhalten, indem sie gutartige kolorektale RG / C2-Adenomzellen und HCT116-Karzinomzelllinien mit verschiedenen Bakterienarten gemeinsam kultivierten.

Er erklärte, dass das Problem beim Verständnis der Beziehung zwischen dem Darmmikrotom und Darmkrebs darin besteht, dass nicht klar ist, "wo im Verlauf der Tumorentwicklung und -progression" die Bakterien ihre Wirkung entfalten.

"Jemand, bei dem Darmkrebs diagnostiziert wurde, hat diesen Tumor möglicherweise seit 20, 30, 40 Jahren", sagte er gegenüber Medscape News UK.

"Nur weil wir ein anderes Bakterium von gesunden Kontrollen im Vergleich zu Krebspatienten isolieren oder verschiedene Bakterien an der Tumorstelle bei einem Krebspatienten im Vergleich zu möglicherweise normalem Gewebe weiter im Dickdarm isolieren, wissen wir nicht, ob diese Bakterien unterschiedlich sind, weil Sie besiedeln das gesunde Individuum und treiben dann den Tumor an oder besiedeln sie nur Tumore besser als die normalen Darmbakterien?

"Es ist also eine Art Henne-Ei-Situation."

Ihre Experimente zeigten, dass alle von ihnen untersuchten Bakterienspezies an die Tumorzellen gebunden waren und typischerweise internalisiert wurden.

Bacteroides fragilis und Enterococcus ibercalis banden jedoch leichter an RG / C2 als HCT116-Zellen, während Fucobacterium nucleatum wesentlich wahrscheinlicher von HCT116-Zellen internalisiert wurde.

Sowohl für gutartige als auch für bösartige Zellen verursachte der Kontakt mit den Bakterien eine "massive Stimulierung des Tumorzellwachstums", sagte Robson, obwohl der Effekt bei den bösartigen Zellen stärker war, da sie von Natur aus schneller wachsen.

In Bezug auf die Zellmigration stellten die Forscher fest, dass die Co-Kultur mit den Bakterien keinen Einfluss auf gutartige Zellen hatte.

Escherichia coli Nissle und F. nucleatum erhöhten jedoch beide signifikant die Zellmigration in der malignen Zelllinie.

James Robson sagte, dass die Ergebnisse darauf hindeuten, dass alle Arten, die sie betrachteten, die Progression beeinflussen, zumindest im Hinblick auf das zunehmende Zellwachstum, aber mit diesen beiden Arten "nur die Migration im späten Stadium erhöhen".

Folglich haben die Bakterien "unterschiedliche Wirkungen in verschiedenen Stadien, tragen aber dennoch zur Tumorprogression bei".

Die Ergebnisse legen daher nahe, dass in nicht krebsartigem Gewebe die proliferative Wirkung des Mikrobioms durch die umgebende Gewebeumgebung in Schach gehalten wird, die in bösartigem Gewebe nicht gilt.

Er bemerkte jedoch, dass "dies offensichtlich ein 2D-Zellkulturmodell ist, so dass es ein bisschen von In-vivo-Mausmodellen entfernt ist".

Poster 2532 wurde von der University of Bristol, Wellcome Trust und dem Elizabeth Blackwell Institute finanziert.

Keine Interessenkonflikte angegeben.

NCRI Cancer Conference 2019: Poster 2532 & 2437. Präsentiert am 4. November.