Anonim

Mit abnehmender glomerulärer Filtrationsrate geht die Fähigkeit der Nieren zur Beseitigung von Stoffwechselabfällen allmählich verloren, was zur Retention verschiedener Verbindungen führt. Leider bietet die konventionelle Dialyse eine begrenzte Clearance von organischen gelösten Stoffen. Obwohl die jüngsten Fortschritte bei Dialysebehandlungen wie Hämodiafiltration und Adsorptionsstrategien die Entfernung von urämischen Toxinen erhöht haben, kann sie nicht auf eine große Population von Patienten vor der Dialyse angewendet werden. Vor fast 50 Jahren haben Mitch et al. [1] beobachteten, dass Darmbakterien urämische Patienten nachteilig beeinflussen, indem sie den Katabolismus fördern und Toxine produzieren, die sich in den Körperflüssigkeiten ansammeln. Mit Hilfe neuer Techniken in der Metabolomik wurden jedoch erst in den letzten zehn Jahren Beweise für den mikrobiellen Stoffwechsel des Dickdarms als Hauptverursacher der urämischen Toxinproduktion gesammelt. Dies ermöglichte den Vergleich von Plasmametabolitenprofilen von Hämodialysepatienten mit und ohne Doppelpunkt und bei keimfreien Mäusen. [2, 3] Diese Studien konnten> 150 Verbindungen identifizieren, darunter p-Cresylsulfat (PCS), Indoxylsulfat (IS) und Indol-3-essigsäure (IAA), die nur in Gegenwart einer intakten Verbindung beobachtet werden konnten Dickdarm und seine Mikrobiota. PCS ist ein Fäulnismetabolit von Tyrosin, während IAA und IS durch Fermentation von Tryptophan erzeugt werden. Die Toxizität dieser gelösten Stoffe wurde in zahlreichen experimentellen Studien nachgewiesen. Insbesondere wurde festgestellt, dass IS und / oder PCS eine Insulinresistenz induzieren, [4] das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die Nierenfibrose aktivieren und eine endotheliale Dysfunktion und Atherogenese verursachen. [5] Mehrere klinische Studien haben signifikant unabhängige Assoziationen zwischen diesen Metaboliten und negativen Ergebnissen gezeigt, [6, 7] obwohl nicht alle diese Korrelation bestätigten. [8] Bei proteingebundenen Toxinen ist nur die freie Fraktion biologisch aktiv. Freie PCS- und IS-Spiegel können ein besserer Indikator für die potenzielle Toxizität von gelösten urämischen Stoffen sein und widersprüchliche Ergebnisse erklären.

Die Wechselwirkungen zwischen Darmmikrobiota und Nierenfunktionsstörung können bidirektional sein, wie in Abbildung 1 gezeigt. Neben der passiven Akkumulation von urämischen Toxinen gibt es jetzt Hinweise darauf, dass eine chronische Nierenerkrankung (CKD) eine Dysbiose des Darmmikrobioms verursacht, indem das Vorhandensein einer pathogenen Flora erhöht wird über symbiotische Bakterien, die möglicherweise zur Überproduktion von urämischen Toxinen beitragen. Kürzlich wurde mikrobielle Desoxyribonukleinsäure aus dem Stuhl von Hämodialysepatienten isoliert und mit einem phylogenetischen Microarray analysiert. [9] Die α-Diversitätsindizes werden üblicherweise zur Beschreibung der ökologischen Vielfalt verwendet. Das einfachste Maß ist der Reichtum, die Anzahl der in der Stichprobe beobachteten Arten [oder operativen taxonomischen Einheiten (OTUs)]. Andere Metriken berücksichtigen die Häufigkeit (Häufigkeit) der OTUs. Diese Studien zeigten, dass Patienten mit CNI mit einer Abnahme der mikrobiellen α-Diversität und mit deutlichen Unterschieden in der Häufigkeit bakterieller OTU assoziiert waren. Insbesondere wurde hervorgehoben, dass die CKD-Gruppe eine signifikant höhere Häufigkeit von Proteobakterien und eine geringere Häufigkeit von Lactobacillaceae aufwies. Um die Wirkung von Urämie von interindividueller Variabilität, komorbiden Zuständen sowie diätetischen und antibiotischen Interventionen zu isolieren, wurden experimentelle Studien in urämischen Nagetiermodellen durchgeführt und fanden eine ähnliche Modifikation der Zusammensetzung des Darmmikrobioms. [9, 10] Zusätzliche Studien zeigten auch, dass CKD mit einer erhöhten Anzahl von Bakterien assoziiert ist, die Urease-, Uricase-, p-Cresol- und Indol-bildende Enzyme besitzen. [11] Infolgedessen wurden gezielte Maßnahmen entwickelt, um die Symbiose wiederherzustellen und die Produktion von urämischen Toxinen zu verringern. Da die Nährstoffaufnahme einer der wichtigsten Faktoren für das Verhalten von Dickdarmmikroben ist, sind diätetische Interventionen eine logische Co-Strategie, um das mikrobielle Gleichgewicht wiederherzustellen und die zirkulierenden urämischen Toxinspiegel zu senken. Unter diesen scheinen Präbiotika eine attraktive Strategie zu sein. Präbiotika sind unverdauliche Lebensmittelzutaten, die das Wachstum und / oder die Aktivität eines oder einer begrenzten Anzahl von Bakterien wie Bifidobakterien und Laktobazillen stimulieren und die Resistenz gegen Krankheitserreger erhöhen.

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Abbildung 1.

Hypothese der bösartigen Diät-Darm-Nieren-Achse. Eine durch eine unausgewogene Ernährung und CNI induzierte Dysbiose führt zu einer Überproduktion und Akkumulation von Vorläufern von urämischen Toxinen im Darm. Folglich trägt der Zustrom von urämischen Toxinen in den Blutkreislauf zum Fortschreiten von Nierenversagen, Insulinresistenz und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. Präbiotika könnten das Wachstum verschiedener einheimischer Darmbakterien stimulieren, zur Wiederherstellung einer gesunden Darmflora beitragen und die schädliche Produktion von urämischen Toxinen verhindern.

In dieser Ausgabe der Nephrology Dialysis Transplantation haben Ramos et al. [12] berichten über Ergebnisse eines Präbiotikums [Fructooligosaccharid (FOS)] zur Reduzierung von aus Mikroben stammenden urämischen Toxinen bei CNI-Patienten der Stadien 3 und 4. In dieser doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie hatten sie keinen Unterschied in den IS- und IAA-Konzentrationen zwischen der mit FOS (12 g / Tag) enthaltenden oralen Pulver behandelten Gruppe oder dem Placebo (Maltodextrin, 12 g / Tag) beobachtet. nach 3 Monaten. Dies lässt uns über die zukünftige Rolle der präbiotischen Strategie bei der Verbesserung der Lebensqualität und Nachhaltigkeit von CNI-Patienten nachdenken.

Vorläufige experimentelle Strategien unter Verwendung von Präbiotika waren sehr ermutigend. Alle zeigten nach kurzer Verabreichung von Präbiotika wie Amylose-Mais-resistenten Galacto-Oligosacchariden (GOS) oder Arabinoxylan-Oligosacchariden (AXOS) eine Abnahme der urämischen Toxinproduktion [4, 13, 14] . Versuche am Menschen waren jedoch nicht gleichermaßen überzeugend. Tabelle 1 fasst klinische Studien zusammen, in denen die Auswirkungen von Präbiotika auf aus dem Darm stammende urämische Toxine untersucht werden. Die Protokolle waren alle relativ kurz (<3 Monate) und die Ergebnisse waren unterschiedlich. Die therapeutischen Interventionen waren jedoch alle unterschiedlich und verwendeten verschiedene Verbindungen und Dosen von Präbiotika, Designs und Patientenpopulationen (CKD- oder Dialysepatienten). Bei Hämodialysepatienten waren die Grundtoxinspiegel höher und ein Unterschied nach der präbiotischen Behandlung sollte leichter zu finden sein. Daher hat die Verabreichung von Maisstärke mit hohem Amylosegehalt oder mit Oligofructose angereichertem Inulin die Serum-PCS- (–20–28%) und IS-Konzentrationen (–29%) in dieser Population verringert. [19, 20]

CNI ist mit metabolischen Komplikationen wie Insulinresistenz und Dyslipidämie verbunden. [21] Darüber hinaus ist das Fehlen einer vorteilhaften Wirkung von FOS auf Insulinresistenz, Dyslipidämie, Serummarker für die Darmpermeabilität und den trophischen Darmfaktor enttäuschend. In der Tat berichteten neuere Daten, dass eine tägliche Ergänzung von 10 g Inulin, resistenten Stärken oder FOS-angereichertem Inulin positive Auswirkungen auf die Komponenten des metabolischen Syndroms bei Typ-2-Diabetes haben könnte. [22] Experimentelle und klinische Daten haben gezeigt, dass Präbiotika die Sekretion von glukoseartigem Peptid 1 weiter verbessern und die Produktion kurzkettiger Fettsäuren erhöhen können, die beide an der Glukosehomöostase beteiligt sind. In CKD-Mäusemodellen war eine mit AXOS ergänzte Diät mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität und einer Verringerung der PCS-Produktion verbunden. [4] Wie in dieser Studie [12] haben Poesen et al. [17] beobachteten bei Nicht-Dialyse-Patienten nach präbiotischer AXOS-Behandlung keinen Unterschied in Bezug auf Insulinresistenz und PCS-Konzentration. In beiden Studien [12, 17] ist unklar, ob das Fehlen einer Wirkung nach Einnahme eines Präbiotikums auf die mangelnde Wirkung auf Serum-PCS zurückzuführen ist oder ob andere Arten von Präbiotika die Insulinresistenz bei CNI beeinflussen können.

Die Zusammensetzung der Nahrung wie Ballaststoffe oder Proteinaufnahme wurde in den meisten Studien zur präbiotischen Strategie nicht überwacht, und dieser Aspekt könnte die Ergebnisse beeinflusst haben. Beispielsweise hat sich bei gesunden Ratten die Zusammensetzung von Mikrobiota nach einer mit GOS angereicherten Inulindiät, einschließlich einer Zunahme von Bacteroides und einer Abnahme von Alloprevotella, mit einer Abnahme der Diversität signifikant verändert. Solche Veränderungen waren jedoch in der mit Fasern gefütterten Gruppe (von Kleie) unterschiedlich, mit einer Abnahme der Bacteroides und einer Zunahme der Alloprevotella- und Parabacteroides-Arten. Auch hier war ein Rückgang der Vielfalt zu verzeichnen. In der Gruppe mit "GOS plus Ballaststoff" -Diät ist es jedoch faszinierend, dass Darmmikrobiota ohne Änderung ihrer Zusammensetzung die gleiche Struktur wie die Kontrolldiätgruppe hatten und die Flora-Vielfalt hochreguliert wurde. [23] Wu et al. [24] beobachteten, dass das Ernährungsmuster die Zusammensetzung der Darmmikrobiota moduliert, was zu einer Dominanz von Bacteroides führt, wenn die Ernährung durch tierische Protein- und Fettaufnahme gekennzeichnet ist, und von Prevotella, wenn sie reich an Kohlenhydraten ist. In CKD-Kohortenstudien korrelieren die zirkulierenden IS- und PCS-Spiegel negativ mit einer hohen Ballaststoffzufuhr und einer geringen Proteinaufnahme. [25, 26] Es wurden jedoch noch keine strengen Studien durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen der Veränderung der Darmmikrobiota, den urämischen Toxinspiegeln und der Ernährung untersuchen. Erst kürzlich schlug eine kleine Beobachtungsstudie eine Änderung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Patienten vor der Dialyse vor, die sich an eine proteinarme Diät halten. Die Analyse der Darmmikrobiota wurde jedoch unter Verwendung der Denaturierungsgradienten-Gelelektrophorese-Technik durchgeführt, die eher eine globale als eine funktionelle Analyse ist. [27] Die Stärke der Studie von Ramos et al. [12] ist die Verwendung eines 3-Tage-Lebensmittelprotokolls zur Bewertung der Protein- und Ballaststoffaufnahme zu Studienbeginn und beim letzten Besuch, um die Verzerrung zu begrenzen. Die Zusammensetzung und Menge der Nahrungsaufnahme waren zu Beginn und am Ende der Studie zwischen den Gruppen vergleichbar, was die ernährungsbedingte Verzerrung einschränkte. In einer anderen Studie von Poesen et al. [17] Beim Testen des präbiotischen AXOS bei CNI war die Ernährung zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich und es wurde kein Unterschied in der urämischen Toxinkonzentration festgestellt. Die positiven Auswirkungen der anderen Studien [19, 20] könnten auf eine unterschiedliche Ernährung zwischen den Gruppen zurückzuführen sein. In Übereinstimmung mit dieser Theorie haben Salmean et al. [18] beobachteten eine niedrigere p-Cresol-Konzentration nach präbiotischer Behandlung in der Interventionsgruppe, aber die Faseraufnahme in dieser Gruppe war fast doppelt so hoch wie in der Kontrolle.

Ein weiterer entscheidender Punkt ist die Wahl des Präbiotikums. Präbiotische Fasern sind eine heterogene Gruppe mit variablen Eigenschaften, die durch ihre physikalische und chemische Faserzusammensetzung bestimmt werden. Die Wirkungen eines bestimmten Präbiotikums werden durch solche Eigenschaften bestimmt, einschließlich der Anfälligkeit für bakterielle Fermentation, der Wasserhaltekapazität, des Kationenaustauschs und der Adsorptionsfunktionen. Beispielsweise sind Inulin und FOS chemisch beide polydisperse Fructane. Inulin endet mit einem terminalen Glucosemonomer, während FOS aus teilweise hydrolysiertem Inulin besteht. Die meisten FOS-Moleküle enden eher mit einer Fructose als mit einem Glucosemonomer. FOS unterscheidet sich von Inulin auch in seinem Polymerisationsgrad (Polymerisationsgrad 2 (DP2) -8 für FOS und DP2-60 für Inulin). FOS wird schnell von Mikroorganismen fermentiert, während Inulin durch Verdauungsenzyme im Dünndarm nicht verdaulich ist. Infolgedessen erreicht es den Dickdarm intakt. Der Hauptproduktionsort von PCS und IS ist der Doppelpunkt; Dies deutet darauf hin, dass positive Ergebnisse meist nach Inulinbehandlung beobachtet wurden. [18, 19] All dies könnte die unterschiedlichen physiologischen Reaktionen erklären, die nach einer präbiotischen Behandlung auftreten. Bisher gab es keine Studie zum Vergleich der Wirkung verschiedener Arten von Präbiotika auf die urämischen Toxinspiegel im Zusammenhang mit CNI.

Eine weitere Erklärung für das Scheitern von Präbiotika-Studien ist das mangelnde Wissen über die genaue Zusammensetzung von Mikrobiota im urämischen Darm und deren Auswirkungen auf die urämische Toxinproduktion und das Fortschreiten der Nieren. Alle Studien mit Präbiotika bei CNI basieren auf Korrelationen und stellen keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Modulation der Darmmikrobiota und der Konzentration urämischer Toxine her. Darüber hinaus wurde in dieser Studie [12] keine Analyse von Mikrobiota durchgeführt, und die negativen Ergebnisse können durch das Fehlen einer Modifikation der Darmmikrobiota erklärt werden. Im Gegensatz zu anderen Pathologien wie Adipositas [28] und Zirrhose [29] wurden bisher keine großen Studien mit dem metagenomischen Ansatz bei CNI durchgeführt. Dies würde nicht nur eine Untersuchung des taxonomischen Profils, sondern auch der Funktionen von Darmbakterien in dieser Population ermöglichen.

Um die mikrobiologische Wirkung von Präbiotika zu potenzieren, scheint die symbiotische Strategie (Präbiotika plus Probiotika, die Mikroorganismen sind, die einen gesundheitlichen Nutzen bringen) die vielversprechendste zu sein. Zwei randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 67 Nicht-Dialyse-Patienten konnten die PCS-Konzentration erfolgreich senken. [30, 31] Dies wirft jedoch die gleichen Fragen hinsichtlich der Auswahl von Probiotika auf: Sind diese Bakterien an der Verbesserung des urämischen Syndroms beteiligt? Werden sie in der urämischen Umgebung überleben?

Insbesondere müssen die potenziellen nachteiligen Auswirkungen der „biotischen“Strategie hervorgehoben werden. Diese Studie [12] bestätigt, wie alle präbiotischen Studien, dass die Gesamtadhärenz ausgezeichnet und die gastrointestinale Verträglichkeit gut war. Dies muss mit der großen Anzahl von Nichteinhaltungen in der proteinarmen Diät verglichen werden. In einer großen Metaanalyse haben Pan et al. [32] fanden heraus, dass die mittlere Proteinaufnahme in den proteinarmen Diätgruppen die vorgeschriebene Proteinaufnahme um 20% überstieg. Wir wissen auch nicht, ob sich eine Erhöhung der Anzahl der Bakterienarten, die Urease besitzen, negativ auswirken kann. Urease-Aktivität kann die Bildung von Ammonium durch den Abbau von Harnstoff im Darmlumen erhöhen; Dies kann die epitheliale enge Verbindung beschädigen und es Endotoxinen ermöglichen, in den Blutkreislauf zu gelangen. [33]

Zusammenfassend enthält diese Studie weder die erwarteten, überzeugenden Beweise, um Präbiotika für die routinemäßige klinische Anwendung zu empfehlen, noch Richtlinien für die Aufnahme von Ballaststoffen in einer CNI-Population vorzuschlagen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn keine randomisierten klinischen Studien vorliegen, in denen die Auswirkungen von Präbiotika auf harte klinische Endpunkte (z. B. kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität) bei CNI untersucht werden. Es ist möglicherweise verfrüht, Präbiotika als Behandlung zur Verlangsamung des Fortschreitens und der Komplikationen von CNI zu eliminieren. Schließlich liegen uns nur wenige klinische Studien vor, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Wirksamkeit von Präbiotika zu untersuchen. Die gesammelten Erkenntnisse aus Studien an Menschen und Nagetieren unterstreichen die zentrale Rolle der Darmmikrobiota in der Darm-Nieren-Achse, und negative Studien dürfen die Forschung zu diesem Thema nicht aufhalten. Die Forschung konzentriert sich auf Wirkmechanismen, die Charakterisierung von Respondern oder Non-Respondern und das Verständnis, wie sich die Struktur auf die Funktion von Präbiotika auswirkt. Die Verwendung von Präbiotika zur Verbesserung von CNI-Patienten kann nicht isoliert betrachtet werden und wird Teil eines umfassenderen Ansatzes für eine gesunde Ernährung und einen gesunden Lebensstil sein. Darüber hinaus wird eine bessere Charakterisierung der Darmmikrobiota in der Zukunft dazu beitragen, interessierende Präbiotika auszuwählen. Obwohl die Verwendung von Präbiotika und Probiotika eine der am weitesten verbreiteten Strategien zur Modulation der Darmmikrobiota ist, werden andere Strategien, einschließlich anderer Nahrungsbestandteile, wie vegetarische Ernährung, proteinarme Ernährung, Ketosäure-Supplementierung, Modulation der Proteinqualität und Eine mikrobielle Fäkaltransplantation sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.