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ORLANDO, Florida - Burosumab (Crysvita, Ultragenyx), ein monoklonaler Anti-FGF23-Antikörper, zeigt eine langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von fast 2 Jahren bei der Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH), einer seltenen, vererbten Form von Rachitis. nach den neuesten Erkenntnissen aus einer klinischen Phase-3-Studie.

"Die Hauptbedeutung dieser Ergebnisse besteht darin, dass das Medikament weiterhin Wirksamkeit zeigt, sowohl hinsichtlich der biochemischen Verbesserung als auch des symptomatischen Nutzens bei Erwachsenen mit X-chromosomaler Hypophosphatämie", so der Erstautor Dr. Karl L. Insogna von der Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut, sagte Medscape Medical News.

"Insbesondere gab es Hinweise auf eine nachhaltige Verbesserung der körperlichen Funktion und Steifheit", sagte er über die Studie, die er hier auf der Jahrestagung 2019 der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) vorstellte.

Schmerz sei ein härteres Symptom, sagte Insogna, aber einige Patienten scheinen mit diesem Mittel allmählich Erleichterung zu bekommen.

Bente Langdahl, MD, PhD, Abteilung für Endokrinologie und Innere Medizin, Universitätsklinikum Aarhus, Dänemark, sagte gegenüber Medscape Medical News, dass XLH eine lebenslange Nierenverschwendung und anhaltende Beeinträchtigungen des Knochenwachstums und der Mineralisierung mit sich bringt Burosumab ist die noch unbekannte Wirkung einer möglicherweise lebenslangen Therapie.

"Obwohl dies die bislang längste Studie bei Erwachsenen ist, ist sie immer noch kurzfristig [in Bezug auf die lebenslange Therapie], und die wichtigste Einschränkung bei dieser Art von Studie ist die Frage, ob ein ähnliches Ergebnis hätte erzielt werden können erreicht, wenn die Standardbehandlung [Phosphat, Vitamin D-Präparate und Schmerzmittel] weiter optimiert worden wäre ", sagte Langdahl.

Insogna stimmte zu: "Die größte Einschränkung bei dieser Behandlung ist, dass noch nie ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung einer Krankheit eingesetzt wurde, die im Säuglingsalter beginnt und bis ins Erwachsenenalter andauert."

"Es bleibt zu bestimmen, ob es sicher ist, einen Großteil des Lebens eines Patienten jeden Monat einen monoklonalen Antikörper zu verabreichen", fügte er hinzu.

Ungeachtet dieser Kommentare sagten die Ärzte, dass Burosumab in der Anwendung und Überwachung viel weniger belastend zu sein scheint als die Standardtherapie, aber die Kosten bleiben ein großes Hindernis für die Anwendung.

Ultragenyx hat berichtet, dass der Preis für Kinder ungefähr 160.000 USD pro Patient und Jahr und für Erwachsene 200.000 USD pro Patient und Jahr betragen wird, abhängig vom Körpergewicht.

"Es muss anerkannt werden, dass dies keine kostengünstige Therapie ist und dass dies auch bei einer Entscheidung über die Behandlung berücksichtigt werden muss", bemerkte Insogna.

Pädiatrische Patienten mit XLH haben häufig gebogene oder gebeugte Beine, Knochenschmerzen und Zahnschmerzen, und Erwachsene können ebenfalls anhaltende Schmerzen, eingeschränkte Mobilität und Hörverlust haben.

Insogna räumte ein, dass die Schmerzverbesserungen in den 96 Wochen der Studie nicht so dramatisch waren wie bei Steifheit oder körperlicher Funktion.

"Dies spiegelt wahrscheinlich die vielfältigen Ursachen von Schmerzen bei dieser Krankheit wider, einschließlich fester Skelettdefekte aus früheren orthopädischen Operationen, Arthrose, an der sowohl die belastenden Knochen der unteren Extremitäten als auch der Wirbelsäule beteiligt sind, und die eigentümliche Komplikation der Enthesopathie bei dieser Krankheit, die ist die Verkalkung von Bändern und Sehnen, die die Gelenkbewegung einschränkt und chronische Schmerzen verursacht ", erklärte er.

"Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass Burosumab keines dieser festgestellten Defizite umkehren wird. Ich war jedoch beeindruckt von der allmählichen, aber fortschreitenden Verbesserung der Schmerzen bei einigen Patienten, die langfristig mit diesem Medikament behandelt wurden", kommentierte Insogna.

Insogna berichtete über die endgültigen Ergebnisse nach 96 Wochen aus der doppelblinden Phase-3-Studie CL303, die zu den Studien gehörte, die die Zulassung von Burosumab im Jahr 2018 durch die US-amerikanische Food and Drug Administration als erste Behandlung für Patienten im Alter von 1 Jahr und 1 Jahr unterstützten älter mit XLH.

Dem Medikament wurde der Orphan Drug Status verliehen.

Für die multizentrische Studie wurden 134 Erwachsene mit XLH und Serumphosphor <2, 5 mg / dl alle 4 Wochen bis Woche 24 randomisiert auf subkutanes Burosumab 1 mg / kg (n = 68) oder Placebo (n = 66) umgestellt.

Patienten, die für die vorherige Behandlung blind waren, wurden dann in eine offene Phase von entweder fortgesetztem Burosumab (n = 67) überführt oder alle 4 Wochen bis Woche 48 alle 4 Wochen von Placebo auf die gleiche Dosis von 1 mg / kg Burosumab umgestellt ( n = 66).

In der letzten offenen Verlängerung erhielten alle Patienten (63 in jeder Gruppe) bis Woche 96 die gleiche Dosis Burosumab.

Die Patienten hatten ähnliche Ausgangsmerkmale. Die Teilnehmer waren durchschnittlich 40 Jahre alt, 65% waren Frauen, 81% waren weiß und die mittleren Serumphosphorspiegel betrugen 2, 0 mg / dl.

Die meisten Patienten (119, 89%) beendeten die 96-wöchige Behandlung und 12 Patienten erhielten 14 Dosisreduktionen.

Bereits in Woche 24 erreichten alle Teilnehmer, die Burosumab erhielten, den primären Endpunkt, dass die Serumphosphorspiegel über der Untergrenze des Normalwerts (über 2, 5 mg / dl) lagen, und alle blieben im weiteren Verlauf der Studie über der Untergrenze.

Die Teilnehmer der Placebogruppe zeigten unterdessen keine signifikanten Veränderungen ihrer Phosphorspiegel bis zum Übergang in Woche 24, als die Spiegel auf die in der Behandlungsgruppe erreichten Werte anstiegen.

Die Patienten erreichten auch einen Anstieg des Vitamin D-Serums, der nach einem anfänglichen Anstieg auf normalen Niveaus gehalten wurde.

Für die wichtigsten sekundären Endpunkte der Steifheit und körperlichen Funktion, die jeweils anhand des Osteoarthritis-Index (WOMAC) der Universitäten von Western Ontario und McMaster bewertet wurden, und für Schmerzen, gemessen anhand des Kurzschmerzinventar-Scores, wurden bei 96 ebenfalls Reduzierungen der Scores, die auf Verbesserungen hinweisen, beobachtet Wochen.

Wichtig ist, dass in Woche 24 43% der zu Studienbeginn identifizierten Frakturen mit Burosumab geheilt waren, während nur 8% in der Placebogruppe geheilt waren. Und am Ende von 48 Wochen, dem letzten Zeitpunkt für diese Daten, waren 35% der Frakturen in der Placebo-Crossover-Gruppe und 63% in der Behandlungsgruppe geheilt.

Die Häufigkeit, der Schweregrad und die Art der unerwünschten Ereignisse stimmten mit früheren Daten zu Burosumab überein, ohne dass neue Sicherheitsbedenken gemeldet wurden.

Bei den meisten Teilnehmern (132/134, 99%) trat ein unerwünschtes Ereignis auf, wobei die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle, Nasopharyngitis und Schmerzen auftraten. Bei 22 Teilnehmern wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, wobei alle Fälle gelöst oder behoben wurden.

In der Zwischenzeit gab es keine signifikanten Verschiebungen der Nephrokalzinose-Scores und keine positiven Tests zur Neutralisierung von Antikörpern.

Langdahl sagte, dass die Standardbehandlung für XLH eine wesentlich belastendere Therapie beinhaltet: Eine Kombination aus Phosphat und aktivem Vitamin D. Phosphat muss mehrmals täglich eingenommen werden und verursacht Magen-Darm-Beschwerden, die die Einhaltung und Einhaltung der Behandlung verringern können.

"[Behandlung] ist eine Herausforderung, da die verfügbaren Behandlungen nicht auf die eigentliche Ursache der Krankheit abzielen, nämlich einen hohen FGF23", sagte sie gegenüber Medscape Medical News.

Burosumab bietet gegenüber der derzeitigen Behandlung zahlreiche Vorteile, beginnend mit einem besseren Sicherheitsprofil, erklärte Insogna weiter.

"Die konventionelle Therapie erfordert eine sehr sorgfältige und häufige Überwachung von Blut und Urin auf Veränderungen der Nebenschilddrüsenfunktion und des Kalziumstoffwechsels, um Hyperkalzämie und Hyperkalzurie sowie sekundären und sogar tertiären Hyperparathyreoidismus zu vermeiden", sagte er.

"Darüber hinaus haben Patienten unter konventioneller Therapie häufig eine prozessive Nephrokalzinose. Das Risiko für eine dieser Komplikationen mit Burosumab ist viel geringer."

Patienten, die Burosumab einnehmen, müssen überwacht werden, sind jedoch bei weitem nicht so intensiv. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, müssen laut Insogna keine wiederholten, häufigen Dosisanpassungen mehr vorgenommen werden.

Die Studie wurde von Ultragenyx finanziert. Insogna hat berichtet, Forschungsunterstützung von Ultragenyx erhalten zu haben. Langdahl hatte keine relevanten finanziellen Beziehungen gemeldet.

ASBMR-Jahrestagung 2019. Präsentiert am 21. September 2019. Abstract 1077.

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