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Seit seiner Zulassung im Jahr 2016 hat Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics) die Behandlungslandschaft für chronische lymphatische Leukämie (CLL) und einige seltenere hämatologische Malignome rasch verändert. Aufgrund des erhöhten Risikos für Bluthochdruck und andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse weisen die aufkommenden Daten aus der Praxis jetzt jedoch auf Vorsicht hin.

Eine online am 3. Oktober in Blood veröffentlichte Studie berichtete über eine retrospektive Analyse von Daten aus der realen Umgebung. Die Studie ergab, dass 3 von 4 Patienten, die Ibrutinib verwendeten, über 30 Monate eine neue oder verschlechterte Hypertonie entwickelten und dass bei 71, 6% der Ibrutinib-Konsumenten eine neue Hypertonie berichtet wurde.

"Unsere Studie zeigt, dass die Prävalenz von Bluthochdruck bei Ibrutinib-Anwendern höher war als bisher angenommen und dass Patienten, die Bluthochdruck entwickeln, das Potenzial haben, andere kardiale Ereignisse zu entwickeln", so der leitende Autor Daniel Addison, MD, Co-Direktor für Kardioonkologie an der Ohio State University Umfassendes Krebszentrum, sagte Medscape Medical News.

"Hypertonie tritt bei Patienten unter Ibrutinib allmählich als signifikantes unerwünschtes Ereignis auf und wurde bisher auf dem Ibrutinib-Etikett nicht gut beschrieben", sagte Addison. Er fügte hinzu, dass andere in ihrem Artikel beschriebene kardiovaskuläre Ereignisse ebenfalls häufiger auftreten als ursprünglich in den klinischen Studien von Ibrutinib beschrieben.

Hypertonie tritt bei Patienten unter Ibrutinib allmählich als signifikantes unerwünschtes Ereignis auf. Dr. Daniel Addison

"Es ist wichtig zu betonen, dass Ibrutinib eine lebensrettende Therapie mit dramatischen Vorteilen bei der Krebsbehandlung ist, einschließlich eines verbesserten Überlebens. Es ist bei der Behandlung vieler Blutkrebsarten allgegenwärtig geworden und wird auch weiterhin bei anderen Krebsarten angewendet", sagte Addison in einer veröffentlichten Erklärung von der American Society of Hematology. "Dementsprechend müssen wir die besten Wege finden, um Bluthochdruck zu kontrollieren und uns vor anderen Herzproblemen zu schützen", fügte er hinzu.

Addison und seine Kollegen begannen diese Analyse nach zunehmend häufigen Beobachtungen von Fällen neuer und resistenter Hypertonie bei Krebspatienten, die Ibrutinib einnahmen, sowie Berichten anderer Forscher über eine höhere Inzidenz von Vorhofflimmern, ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod.

Einer dieser Berichte, der am 1. Oktober im Journal des American College of Cardiology (JACC) veröffentlicht wurde, verwendete die Pharmakovigilanz-Datenbank der Weltgesundheitsorganisation (WHO VigiBase), um unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ibrutinib zu analysieren. Die Forscher fanden heraus, dass bei 303 Ibrutinib-Anwendern in der realen Welt ein plötzlicher Tod gemeldet wurde. Diese Todesfälle waren mit sieben kardiovaskulären (CV) Ereignissen verbunden: supraventrikuläre Arrhythmien, hämorrhagische Ereignisse des Zentralnervensystems (ZNS), ventrikuläre Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Leitungsstörungen, ischämische Ereignisse des ZNS und Bluthochdruck.

"Klinische Studien spiegeln häufig nicht die reale Bevölkerung wider, in der Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Risikofaktoren häufig häufiger vorkommen", so ein entsprechender Autor dieser Studie, Dr. Javid J. Moslehi vom Vanderbilt University Medical Center in Nashville. Tennessee, sagte Medscape Medical News.

Diese Analysen wurden nicht aus einer Laune heraus durchgeführt, bemerkte Moslehi. Er sagte, dass sie nach der Präsentation der ALLIANCE A41202-Studie auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Hematology durchgeführt wurden, über die damals von Medscape Medical News berichtet wurde.

"Obwohl Patienten in einem der Ibrutinib-Arme der Studie im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, bessere Krebsergebnisse hatten, war die Häufigkeit eines plötzlichen Todes in einem der Ibrutinib-Arme der Studie höher: 7% plötzlicher Tod, wenn Sie Ibrutinib erhielten, im Vergleich zu 1% bei Chemotherapie ", sagte Moslehi gegenüber Medscape Medical News.

Dies hob eine rote Fahne. "Patienten sterben nicht plötzlich … Wir wollten die Todesursache bei diesen Patienten wissen", sagte Moslehi.

In den Verschreibungsinformationen (PI) für Ibrutinib wird die Rate dieser Ereignisse als viel niedriger angegeben. Laut PI betrug die Hypertonie-Rate unter 1124 Patienten, die in klinischen Studien mit dem Medikament behandelt wurden, 12%; für Bluthochdruck vom Grad 3 oder höher waren es 5%. Der PI fordert die Überwachung des Blutdrucks zu Beginn der Therapie und empfiehlt, die blutdrucksenkende Therapie während der gesamten Behandlung einzuleiten oder anzupassen.

Darüber hinaus weist der PI darauf hin, dass in klinischen Studien tödliche und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind: Er listet ventrikuläre Tachyarrhythmien vom Grad 3 oder höher bei 0, 2% der Patienten und Vorhofflimmern und Vorhofflattern vom Grad 3 oder höher als bei 4% auf. von Patienten.

Diese Raten, die aus klinischen Studien stammen, stellen die Häufigkeit dieser Ereignisse in der realen Welt unterrepräsentiert dar, schlägt Dr. Jutta Bergler-Klein vom Institut für Kardiologie der Medizinischen Universität Wien in einem Leitartikel vor, der dem Artikel beigefügt ist in JACC.

"Der Nettonutzen von Ibrutinib kann durch die sequentielle kardiovaskuläre Mortalität ausgeglichen werden, die vermutlich durch eine kontinuierliche Therapie zur Bekämpfung von Resterkrankungen oder Rückfällen weiter ansteigen wird", warnt sie.

Die in diesen Studien berichteten unerwünschten CV-Ereignisse im Zusammenhang mit Ibrutinib wurden auch in anderen Behandlungszentren festgestellt. Jörg Herrmann, MD, Direktor für Kardioonkologie an der Mayo-Klinik in Rochester, Minnesota, sagte, dass alle in diesen Studien berichteten kardialen Nebenwirkungen bei ihren Patienten beobachtet wurden: "Ja, wir haben dies bei Mayo gesehen, und sie [ dh die Autoren der Studie] haben uns geschlagen ", sagte er.

Der Kardiologe Brian C. Jensen vom McAllister Heart Institute der UNC in Chapel Hill, North Carolina, sagte gegenüber Medscape Medical News, dass in ihrer kardio-onkologischen Klinik eine durch Ibrutinib induzierte Hypertonie beobachtet wurde. "Der häufigste Grund für die Überweisung von Patienten, die Ibrutinib einnehmen, ist jedoch Vorhofflimmern", sagte er.

Er bemerkte auch, dass die Onkologen in seinem Zentrum den Zusammenhang zwischen Ibrutinib und Arrhythmien, insbesondere Vorhofflimmern, gut kennen.

"Als Kardiologe und Wissenschaftler finde ich es faszinierend, dass Ibrutinib mit Arrhythmien assoziiert ist, da es bisher keine anerkannte Rolle für sein molekulares Ziel (Bruton-Tyrosinkinase) im Herzen gibt", sagte er.

Jensen bemerkte auch, dass Ibrutinib insbesondere bei Patienten mit CLL weiterhin zu den First-Line-Wirkstoffen gehört. "Ich weiß nicht, dass Onkologen kardiovaskuläre Komorbiditäten routinemäßig bei der Auswahl ihrer Wirkstoffe berücksichtigen", kommentierte er.

"Eine Vorgeschichte von CV-Erkrankungen schließt die Anwendung von Ibrutinib aufgrund seiner therapeutischen Wirksamkeit nicht aus", sagte Jensen. Die Ergebnisse des Blood-Artikels legen jedoch nahe, dass es sinnvoll sein könnte, andere Wirkstoffe für Patienten mit CLL in Betracht zu ziehen, bei denen in der Vergangenheit eine refraktäre Hypertonie aufgetreten ist.

Die von Addison und Kollegen berichtete reale Studie über das Auftreten von Bluthochdruck bei Patienten, die Ibrutinib einnahmen, umfasste eine retrospektive Überprüfung von 562 Patienten, die nacheinander mit Ibrutinib am Comprehensive Cancer Center der Ohio State University behandelt wurden.

Die meisten dieser Patienten (70, 6%) waren Männer (Durchschnittsalter 63, 8 Jahre). Viele von ihnen (62%) hatten bereits eine Hypertonie in der Vorgeschichte und 63% nahmen mindestens ein blutdrucksenkendes Medikament ein.

Die meisten dieser Patienten (73, 9%) nahmen Ibrutinib gegen CLL ein; Das Medikament wurde in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei 30, 8% der Patienten angewendet.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten wurde bei 78, 3% der Patienten eine neue oder sich verschlechternde Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP]> 103 mmHg) berichtet; Bei 84, 8% dieser Patienten wurde Ibrutinib als wahrscheinliche Ursache angesehen.

Bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Hypertonie hatten, wurde bei 71, 6% eine neue Hypertonie berichtet; Der mittlere Anstieg des SBP betrug 13, 4 mmHg.

Bei 37, 6% der Patienten wurde eine Hypertonie 3. oder 4. Grades beobachtet; 17, 7% dieser Patienten hatten zu Studienbeginn keine Hypertonie.

4, 2 Monate nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib betrug die kumulative Inzidenz von Bluthochdruck 50%.

Bei 37, 2% der Patienten, die Ibrutinib einnahmen, wurde eine blutdrucksenkende Medikation eingeleitet oder ein anderes Mittel hinzugefügt. 18% der Ibrutinib-Anwender hatten eine resistente Hypertonie und benötigten drei oder mehr blutdrucksenkende Mittel.

Bei 16, 5% der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet. Die meisten wurden Ibrutinib zugeschrieben. Neue oder sich verschlechternde Hypertonie war mit einem erhöhten Risiko für MACE (Hazard Ratio [HR]: 2, 17; 95% -Konfidenzintervall [CI]: 1, 08 - 4, 38) und Vorhofflimmern oder ventrikulären Arrhythmien (HR: 3, 18; 95% CI: 1, 37 - 7, 37) verbunden ).

Bei diesen Patienten verringerte die Einleitung einer blutdrucksenkenden Medikation das Risiko für MACE (HR: 0, 40; 95% CI: 0, 24 - 0, 66).

Addison und Kollegen berichteten jedoch, dass in einer Analyse von Patienten, die progressionsfrei waren und länger als 1 Jahr Ibrutinib eingenommen hatten, eine neue oder sich verschlechternde Hypertonie nicht mit einer erhöhten Mortalität oder Progression verbunden war.

Die andere kürzlich gemeldete Studie umfasste eine Fall- / Nichtfall- oder Unverhältnismäßigkeitsanalyse, die auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basiert, die in VigiBase gemeldet wurden.

Mithilfe der Disproportionalitätsanalyse konnten die Forscher feststellen, ob vermutete arzneimittelinduzierte CV-Ereignisse mit Ibrutinib im Vergleich zu CV-Ereignissen in der gesamten Datenbank unterschiedlich gemeldet wurden, erklären Moslehi und Kollegen.

In dieser Disproportionalitätsanalyse wurden bestimmte für Ibrutinib gemeldete UAW mit dem Anteil derselben UAW in der gesamten Datenbank verglichen.

Für 13.572 Patienten, die Ibrutinib einnahmen, lagen Einzelfall-Sicherheitsberichte gegenüber 8.318.890 Patienten in der gesamten Datenbank vor. Patienten, die Ibrutinib einnahmen, hatten ein signifikant höheres Risiko für Folgendes:

  • Supraventrikuläre Arrhythmien (Odds Ratio [OR]: 23, 1; P <0, 0001)

  • Hämorrhagische Ereignisse im ZNS (OR: 3, 7; P <0, 0001)

  • Herzinsuffizienz (OR: 3, 5; P <0, 0001)

  • Ventrikuläre Arrhythmien (OR: 4, 7; P <0, 0001)

  • Leitungsstörungen (OR: 3, 5; P <0, 0001)

  • Ischämische Ereignisse im ZNS (OR: 2, 2; P <0, 0001)

  • Hypertonie (OR: 1, 7; P <0, 0001)

Moslehi wies darauf hin, dass Herzinsuffizienz und Leitungsstörungen aus diesen Analysen als zwei neue Sicherheitssignale hervorgingen und dass diese Ereignisse früh nach der Verabreichung von Ibrutinib auftraten.

Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit Ibrutinib war zuvor in Fallberichten beschrieben worden. Viele der in der Studie beobachteten Herzinsuffizienz waren nicht auf eine zugrunde liegende Ursache zurückzuführen, was darauf hindeutete, dass sie mit dem Medikament zusammenhängen.

Moslehi wies darauf hin, dass Leitungsstörungen, die in dieser Analyse erstmals mit Ibrutinib beobachtet wurden, mit einer hohen Mortalität verbunden sind. In der Tat reichten die Todesfälle von 10% bei supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien bis zu 20% bei ZNS-Ereignissen, Herzinsuffizienz und Leitungsstörungen.

"Die Disproportionalitätsanalyse in Pharmakovigilanz-Datenbanken ist eine wichtige Methode zur Erkennung von Signalen in der Arzneimittelsicherheitsforschung und bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen", stellen Moslehi und seine Kollegen in ihrer Diskussion über die Studie fest.

Sowohl Addison als auch Moslehi sind sich einig, dass Ibrutinib die Behandlung von CLL und einigen anderen hämatologischen Malignitäten dramatisch verändert hat. Sie sind jedoch der Ansicht, dass diese neuen Beobachtungen eine engere Überwachung von Patienten erfordern, die Ibrutinib erhalten.

Ibrutinib ist ein orales Medikament, so dass viele Patienten, die das Medikament einnehmen, ihren Onkologen nicht häufig aufsuchen. "Patienten sehen ihre Onkologen in der Regel entsprechend der Art ihres Krebses in der Klinik, aber die Wachsamkeit gegenüber Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte eine hohe Priorität haben", sagte Addison.

"Hypertonie wird in klinischen Studien normalerweise erst berichtet, wenn sie Grad 3 erreicht [SBP / diastolischer Blutdruck: 160/100 mmHg]", sagte Addison. "Die Botschaft für Ärzte lautet, den Blutdruck genauer zu überwachen und Bluthochdruck zu behandeln, wenn er sich entwickelt, um andere Herzereignisse zu verhindern", fügte er hinzu.

Er wies darauf hin, dass Patienten, die Ibrutinib einnehmen, mit ihren Ärzten entscheiden sollten, wie der Blutdruckverlauf am besten überwacht werden kann, einschließlich der Verwendung der Überwachung zu Hause.

Jensen gab an, dass Ibrutinib-induzierte Hypertonie unter Verwendung von Standardansätzen behandelt werden kann, obwohl einige Daten darauf hinweisen, dass Kalziumkanalblocker bei der Behandlung von Hypertonie, die mit anderen Kinase-Inhibitoren assoziiert ist, am effektivsten sind.

"Kein bestimmtes Medikament ist eindeutig gegen Bluthochdruck geschützt", sagte Addison, und keine bestimmte Klasse ist wirksamer als eine andere. Er ist optimistisch, dass ihre neue Studie zusammen mit anderen, die auf Tagungen vorgestellt werden, das Bewusstsein dafür schärfen wird, dass diese unerwünschten Ereignisse in der realen Welt häufiger auftreten als in klinischen Studien.

"Die Behandlung von Ibrutinib-induziertem Vorhofflimmern kann schwieriger sein", sagte Jensen. Er wies darauf hin, dass Ibrutinib mit einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen verbunden ist, was die Entscheidungsfindung in Bezug auf die therapeutische Antikoagulation erschweren kann.

"Bei Patienten mit geringem Schlaganfallrisiko (CHA2DS2-VASc-Score von 0 oder 1) ist es sinnvoll, Ibrutinib fortzusetzen", sagte er. Bei Patienten mit höherem Risiko ist es jedoch nicht ungewöhnlich, nach Alternativen zu Ibrutinib zu suchen. "Das Hinzufügen einer Antikoagulation erhöht das Blutungsrisiko inakzeptabel, und die Fortsetzung von Ibrutinib ohne Antikoagulation erhöht das Schlaganfallrisiko", sagte Jensen.

Moslehi sagte gegenüber Medscape Medical News, dass es im Zeitalter der personalisierten Medizin wichtig ist, herauszufinden, welche Patienten von Ibrutinib profitieren können, aber auch welche Patienten geschädigt werden können. "Wir müssen den Mechanismus verstehen, der dahinter steckt, warum Ibrutinib diese Ereignisse bei einigen Patienten verursacht", sagte er.

"Prädiktoren für MACE, einschließlich Arrhythmien, während der Anwendung von Ibrutinib sind nicht gut verstanden", schreiben Addison und Kollegen. "Daten aus früheren Studien und kleineren prospektiven Untersuchungen haben gezeigt, dass traditionelle Faktoren wie Alter, Vorhofflimmern, Diabetes, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz einen Teil des beobachteten Risikos begründen können", fügen sie hinzu.

"Diese Ereignisse können möglicherweise verwaltet werden", sagte Addison gegenüber Medscape Medical News. Er fügte hinzu, dass in Zukunft mehr Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Kardiologen erforderlich sei. In der Tat entwickelt sich die Kardio-Onkologie zu einer neuen Disziplin in Krankenhäusern und akademischen Einrichtungen. Sowohl Addison als auch Moslehi sind Co-Vorsitzende der Abteilungen für Kardioonkologie an ihren jeweiligen Einrichtungen.

"Kardio-Onkologie ist ein ungedeckter Bedarf bei Krebspatienten", sagte Addison. "Herzprobleme sind ein Hauptgrund für Überlebensprobleme bei Krebspatienten", sagte er gegenüber Medscape Medical News.

Medscape Medical News wandte sich an Pharmacyclics, die Hersteller von Ibrutinib, um einen Kommentar zu erhalten, hatte jedoch zum Zeitpunkt der Veröffentlichung keine Antwort erhalten.

Moslehi war Mitglied des Beirats von Pharmacyclics, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Novartis, Regeneron, Takeda, Deciphera und Myokardia und erhielt Forschungsgelder von Pfizer und Bristol-Myers Squibb. Weitere relevante finanzielle Beziehungen wurden nicht bekannt gegeben.

Blut. Online veröffentlicht am 3. Oktober 2019. Abstrakt

J Am Coll Cardiol. Online veröffentlicht am 1. Oktober 2019. Abstract, Editorial

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