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STOCKHOLM - Ein neuer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der die B-Zellen abbaut, hat in zwei Phase-3-Studien zur rezidivierenden Multiplen Sklerose (RRMS) beeindruckende Ergebnisse gezeigt.

Ofatumumab (Novartis) ergab eine Verringerung der Rückfallraten um mehr als 50%, eine Verringerung des Fortschreitens der Behinderung um mehr als 30% und eine Verringerung der Gadolinium-verstärkenden T1-Läsionen um mehr als 90% im Vergleich zu Teriflunomid (Aubagio, Sanofi Genzyme) ) in den ASCLEPIOS I- und II-Studien. Die Verträglichkeit war auch gut; unerwünschte Ereignisse waren in den Ofatumumab- und Teriflunomid-Gruppen ähnlich, und es gab keine unerwarteten Sicherheitssignale.

Die Ergebnisse wurden auf dem 35. Kongress des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) 2019 in der vergangenen Woche vorgestellt.

Ofatumumab ist derzeit unter dem Markennamen Arzerra zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie erhältlich. Zulassungsanträge für die Verwendung in MS, für die ein anderer Markenname erwartet wird, werden bis Ende des Jahres erwartet.

Das Medikament wird einen Wettbewerb für Ocrelizumab (Ocrevus, Genentech / Roche) bieten, das erste für MS zugelassene B-Zell-depletierende Anti-CD20-Medikament, das 2017 erhältlich war.

Beide Medikamente haben eine ähnlich gute Wirksamkeit gegen aktive Kontrollen gezeigt (Ocrelizumab wurde in seinen zentralen Studien mit Interferon β-1a verglichen). Der Hauptunterschied zwischen den beiden Produkten ist der Verabreichungsweg. Ocrelizumab wird alle 6 Monate als IV-Infusion verabreicht, was eine ärztliche Überwachung erfordert. Im Gegensatz dazu wird Ofatumumab durch monatliche subkutane Injektion verabreicht, die vom Patienten zu Hause durchgeführt werden kann.

Stephen Hauser, MD, Universität von Kalifornien, San Francisco, stellte die Daten aus den ASCLEPIOS-Studien vor und kam zu dem Schluss: "Ofatumumab - mit einer monatlichen subkutanen Injektionsdosis von 20 mg nach einer 3-Dosis-Belastung - zeigte eine sehr hohe Wirksamkeit und eine günstige Wirkung Nebenwirkungsprofil. "

Auf die Frage, wie das neue Medikament im Vergleich zu Ocrelizumab - für das Hauser auch die Phase-3-Studien zu RRMS leitete - sei, sei die subkutane Dosierung "ein attraktives Merkmal".

"Ein vollständig humanisiertes Molekül ist ebenfalls ein attraktives Merkmal", sagte Hauser. "Beide Moleküle haben attraktive Wirkmechanismen. Ich würde sagen, dass wir zumindest auf einer Höhe von 35.000 Fuß eine ähnliche Wirksamkeit anstreben, aber eine endgültigere Antwort muss auf einen tieferen Einblick in die Daten warten."

Zu den verschiedenen Verabreichungswegen fügte er hinzu: "Junge Menschen, die möglicherweise nicht konform sind, können eine beobachtete Behandlung gut vertragen. Viele andere Menschen würden eine Therapie zu Hause bevorzugen."

Tobias Derfuss, MD, Universitätsspital Basel, Schweiz, sagte zu Medscape Medical News, dem Co-Vorsitzenden der Sitzung, in der die ASCLEPIOS-Studien vorgestellt wurden: "Dies sind sehr interessante Daten, die sehr starke Auswirkungen auf Rückfallraten und Behinderungen zeigen und sehr beeindruckende MRT-Daten, insbesondere Gadolinium-verstärkende Läsionen, die drastisch reduziert wurden. Wenn man berücksichtigt, dass dies gegen Teriflunomid als aktiven Komparator war, ist dies noch überzeugender. "

In Bezug auf den Vergleich mit Ocrelizumab schlug Derfuss vor, dass infusionsbedingte Reaktionen mit Ofatumumab weniger häufig sein könnten. "Ocrelizumab kann infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen und muss dafür vorbehandelt werden. Es wurde keine Vorbehandlung mit Ofatumumab durchgeführt, und infusionsbedingte Reaktionen schienen weniger schwerwiegend zu sein."

Für Kliniker, die möglicherweise zwischen den Medikamenten wählen müssen, sagte Derfuss, dass es wahrscheinlich auf die Präferenz der Patienten hinsichtlich des Verabreichungsweges ankommt.

"Ocrelizumab wird nur einmal alle 6 Monate verabreicht, was in gewisser Weise praktisch ist", sagte er. "Patienten müssen nur zweimal im Jahr über ihre MS nachdenken, aber sie müssen in die Klinik kommen. Mit Ofatumumab können sie zu Hause subkutane Injektionen durchführen, und sie müssen überhaupt nicht in die Klinik kommen. Einige Patienten werden es tun." bevorzuge das. "

Andererseits fügte er hinzu: "Die Infusionen mit Ocrelizumab bedeuten, dass der Arzt die Behandlung kontrollieren kann. Wir wissen, ob der Patient konform ist, weil wir die Behandlung geben. Wenn die Patienten sich selbst zu Hause behandeln, können wir nicht." um zu kontrollieren, ob sie es tatsächlich empfangen. "

In den Studien ASCLEPIOS I und II, die identische doppelblinde Doppel-Dummy-Designs aufwiesen, wurde subkutanes Ofatumumab mit oralem Teriflunomid (14 mg einmal täglich) verglichen.

Hauser bemerkte, dass die Ofatumumab-Injektion "ein sehr kleines Volumen hat - nur 0, 4 ml". Es wurde unter Beobachtung für die ersten 3 wöchentlichen Dosen von jeweils 20 mg gegeben. Dann verabreichten sich die Patienten zu Hause weiterhin mit monatlichen Injektionen.

Auf die Frage, warum Teriflunomid als Vergleich verwendet wurde, sagte Hauser, dass die Frage, welches Medikament als Vergleich verwendet werden soll, Gegenstand erheblicher Diskussionen gewesen sei. "Das Grundprinzip war, dass wir einen Komparator haben wollten, der nicht nur gegen fokale Krankheitsaktivität, sondern möglicherweise auch gegen Progression vorhanden ist, und wir konnten die Studie auch erfolgreich blenden", kommentierte er.

An jeder Studie nahmen rund 900 Patienten mit typischer, aktiver rezidivierender MS teil, die im Monat vor der Aufnahme neurologisch stabil waren. Die durchschnittliche Dauer der MS zu Studienbeginn betrug 8 Jahre, und die durchschnittliche Anzahl der Rückfälle im vergangenen Jahr betrug 1, 3; 60% der Patienten waren zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt worden, und der durchschnittliche Wert auf der erweiterten Skala für den Behinderungsstatus betrug 2, 9.

Der primäre Endpunkt war die annualisierte Rückfallrate (ARR) in jeder Studie separat. Für diesen Endpunkt gab es mit Ofatumumab eine signifikante Reduktion von 50, 5% bei ASCLEPIOS I und 58, 5% bei ASCLEPIOS II.

Tabelle 1. Primärer Endpunkt: Annualisierte Rückfallrate

ASCLEPIOS I. ASCLEPIOS II
TeriflunomidOfatumumabRelative ReduktionTeriflunomidOfatumumabRelative Reduktion
ARR0, 220, 1150, 5% (P <0, 001)0, 250, 1058, 5% (P <0, 001)

"Wir haben mit Teriflunomid eine niedrige Rückfallrate gesehen, aber mit Ofatumumab eine sehr, sehr niedrige Rückfallrate. Die absolute Anzahl der Rückfälle in der Ofatumumab-Gruppe - die sich auf etwa einen in 10 Jahren beläuft - könnte sich dem Boden nähern, den wir erreichen in einer Population dieser Art sehen zu können ", erklärte Hauser.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren eine Verschlechterung der Behinderung nach 3 und 6 Monaten und eine Verbesserung der Behinderung nach 6 Monaten als gepoolte Analyse der beiden Studien zusammen. Für diese Ergebnisse gab es eine signifikante Verringerung der Verschlechterung der 3-Monats-Behinderung um 34% und der 6-Monats-Verschlechterung der Behinderung um 32%. Darüber hinaus gab es einen günstigen Trend zu einer um 35% erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung der Behinderung, die keine Bedeutung erlangte.

Bei den MRT-Ergebnissen war eine Verringerung der fokalen Gadoliniumläsionen mit Ofatumumab um mehr als 95% zu verzeichnen, was Hauser als "ziemlich beeindruckendes Ergebnis" bezeichnete. Es gab eine ähnliche Verringerung der Raten neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen, jedoch von etwas geringerem Ausmaß, berichtete er.

Tabelle 2. MRT-Ergebnisse

ASCLEPIOS I. ASCLEPIOS II
TeriflunomidOfatumumabRelative ReduktionTeriflunomidOfatumumabRelative Reduktion
Gd + T1-Läsionen0, 450, 0197, 5% (P <0, 001)0, 510, 0393, 8% (P <0, 001)
Neue oder vergrößerte T2-Läsionen4.000, 7282% (P <0, 001)4.150, 6484, 5% (P <0, 001)

Bei einer Analyse der Spiegel der leichten Kette von Neurofilamenten, einem Biomarker für die Krankheitsaktivität, blieben die Spiegel in der Teriflunomid-Gruppe recht stabil, in der Ofatumumab-Gruppe wurden jedoch signifikante Reduzierungen von 7% bis 11% bis zum 3. Monat und von 23% bis 24% bis zum 3. Monat beobachtet Monat 24, den Hauser als "ziemlich bemerkenswert" bezeichnete.

Im Gegensatz dazu war die Steigung der Veränderung des Gehirnvolumens gegenüber dem Ausgangswert, obwohl sie zugunsten von Ofatumumab tendierte, statistisch nicht signifikant.

"Dies war nicht unerwartet, da wir aus früheren Studien wissen, dass Teriflunomid einen bemerkenswerten Effekt auf die Eindämmung des Hirnvolumenverlusts hat. Es ist jedoch interessant, die nicht übereinstimmenden Ergebnisse zwischen den Neurofilamentspiegeln und den Daten zur Hirnvolumenatrophie zu vergleichen, die darauf hindeuten, dass das Gehirn erhalten bleibt Volumen ist klinisch oder biologisch nicht immer dasselbe ", kommentierte Hauser.

Unerwünschte Ereignisse waren zwischen den beiden Gruppen gut ausgewogen, ohne unerwartete Sicherheitsprobleme.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren ebenfalls gering und ausgewogen. Drei Malignome traten in den Teriflunomid-Gruppen auf, gegenüber fünf in der Ofatumumab-Gruppe, aber zwei der Krebsarten im Ofatumumab waren bereits vorhanden. "Ich glaube also nicht, dass es ein Malignitäts-Ungleichgewicht gibt", sagte Hauser.

In Bezug auf Reaktionen an der Injektionsstelle gab es bei der ersten Injektion nur ein Ungleichgewicht zwischen der Ofatumumab- und der Scheingruppe. "Selbst dann wurden Reaktionen nur bei einer Minderheit der Patienten beobachtet", berichtete Hauser. Nur ein Patient brach die Studie wegen einer Reaktion an der Injektionsstelle ab.

Die ASCLEPIOS-Studien wurden von Novartis finanziert. Hauser ist Vorstandsmitglied von Annexon, Alector, Symbiotix, Bionure und Neurona und hat von Roche und Novartis eine Reisekostenerstattung für CD20-bezogene Meetings und Präsentationen erhalten.

35. Kongress des Europäischen Komitees für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) 2019: Abstract 336, vorgestellt am 13. September 2019.

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