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Bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Risiko verzögerte die adjuvante Anwendung des Knochenmittels Denosumab (Prolia / Xgeva, Amgen) die Knochenmetastasierung oder das Wiederauftreten der Krankheit im Vergleich zu Placebo in der internationalen Phase-3-D-CARE-Studie nicht.

"Knochen ist die häufigste Stelle für einen Rückfall in der Ferne, die bei etwa 40% aller ersten Fernrezidive auftritt", bemerken die Ermittler unter der Leitung von Robert Coleman, MD, Universität Sheffield, Großbritannien.

Denosumab ist ein RANKL-Hemmer, der die Entwicklung von Osteoklasten und damit die Knochenresorption verhindert. Präklinische Hinweise deuten darauf hin, dass die RANKL-Hemmung die Entwicklung von Knochenmetastasen oder das Wiederauftreten von Krankheiten bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium verzögern könnte, erklären die Forscher.

Sie fahren jedoch fort: "Diese Studie hat weder ihre primären noch ihre wichtigsten sekundären Endpunkte erreicht.

"Die explorativen Endpunkte zur Bewertung von Denosumab im Vergleich zu Placebo an knochenbezogenen Endpunkten, einschließlich der Zeit bis zur Knochenmetastasierung als Ort des ersten Wiederauftretens und der ersten Fraktur während der Studie, stützten die erwarteten Aspekte der Knochengesundheit von Denosumab nicht", so Coleman und Kollegen schreiben.

"Das Fehlen vorteilhafter Auswirkungen auf das krankheitsfreie Überleben, das Wiederauftreten von Brustkrebs oder das Gesamtüberleben legt nahe, dass Denosumab bei dem für diese Studie ausgewählten intensiven Dosierungsplan keine Rolle bei der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium spielt", schließen sie.

Die Studie wurde online am 2. Dezember in der Lancet Oncology veröffentlicht.

Die negativen Ergebnisse der D-CARE-Studie sind aus mehreren Gründen "schlechte Nachrichten", sagen Dr. Francesco Perrone und Dr. Adriano Gravina, Istituto Nazionale per Studio und Cura dei Tumori IRCCS Fondazione G Pascale, Neapel, Italien in einem begleitenden Leitartikel.

"Erstens liefern die Ergebnisse starke Beweise gegen die Hypothese, dass die Hemmung von RANKL, einem innovativen Wirkmechanismus unter knochenmodifizierenden Wirkstoffen, eine direkte und erhebliche Antikrebswirkung haben könnte", schreiben sie.

Darüber hinaus prognostizieren sie, dass die in der D-CARE-Studie beobachteten negativen Ergebnisse das Vertrauen der Ärzte in die Ergebnisse einer Sekundäranalyse der ABCSG18-Studie verringern werden, was darauf hinweist, dass ein weniger intensiver Denosumab-Plan das krankheitsfreie Überleben von Frauen nach der Menopause verbessern könnte, die mit behandelt werden adjuvante Aromatasehemmer.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der ABCSG18-Studie wurde Denosumab in Europa für die Behandlung von Frauen nach der Menopause zugelassen, bei denen ein erhöhtes Risiko für Frakturen besteht, und für die Behandlung von Osteoporose bei Männern.

Gleichzeitig zeigte eine Metaanalyse mit mehr als 18.000 Frauen, dass die Zugabe von Bisphosphonaten zur Behandlung von Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs im Frühstadium zu einer Verringerung des Risikos für Rezidive, Fernrezidive und Knochenrezidive um 25% bis 30% führte und sogar die Sterblichkeit durch Brustkrebs, weisen die Redakteure darauf hin.

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie empfiehlt die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Frauen mit Brustkrebs, um das krankheitsfreie Überleben zu verlängern und Skelettkomplikationen zu reduzieren. Knochenmodifizierende Mittel sind jedoch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht zur prophylaktischen Anwendung bei Brustkrebs im Frühstadium zugelassen.

Dies ist ein weiterer Grund, warum die negativen Ergebnisse von D-CARE schlechte Nachrichten sind, schlagen die Redakteure vor. Wären die Ergebnisse positiv gewesen, hätte die Studie dazu beigetragen, die Lücke zwischen den Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die prophylaktische Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium zu schließen.

"Akademische Gruppen spielen eine wichtige Rolle bei der Identifizierung von Behandlungsstrategien, die letztendlich die Prognose von Patienten verbessern", schlagen Perrone und Gravina vor.

"Die Lösung von Diskrepanzen zwischen wissenschaftlichen Empfehlungen und behördlichen Zulassungen (z. B. im Fall von Bisphosphonaten bei Brustkrebs im Frühstadium) sollte eine Aufgabe akademischer Forscher sein, die zur Entwicklung wissenschaftlicher Erkenntnisse beigetragen haben", schließen sie.

Die D-CARE-Studie wurde an 4509 Patienten mit Brustkrebs im Stadium II oder III oder einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung durchgeführt. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip etwa 4 Monate lang Denosumab 120 mg oder Placebo, die alle 4 Wochen zusammen mit einer adjuvanten oder neoadjuvanten systemischen Therapie verabreicht wurden.

"Auf diese anfängliche Behandlungsphase folgte alle 3 Monate Denosumab oder Placebo … für eine Gesamtbehandlungsdauer von 5 Jahren und maximal 26 Behandlungen", berichten die Forscher.

Radiologische Bewertungen der Krankheit wurden bei Studieneinschluss nach 1 Jahr Behandlung durchgeführt und jedes Jahr danach hinzugefügt.

"Der primäre Endpunkt war der zusammengesetzte Endpunkt des Überlebens ohne Knochenmetastasen", stellen die Autoren der Studie fest. Eine Reihe von sekundären Endpunkten wurde ebenfalls vorgegeben und gemeldet.

Als die primäre Analyse durchgeführt wurde, waren noch 69% der Patienten in die Studie aufgenommen; 30% der Teilnehmer brachen das Protokoll ab, bevor die Analyse abgeschlossen war.

Während der 5-jährigen Nachbeobachtungszeit wurde ein Median von 25 Dosen Denosumab oder Placebo verabreicht.

"Der primäre Endpunkt des Überlebens ohne Knochenmetastasen war zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich", berichten Coleman und Kollegen.

Darüber hinaus wurde in keiner Patientenuntergruppe ein Überlebensvorteil zugunsten von Denosumab festgestellt, und der Menopausenstatus hatte auch keinen Einfluss auf das Überleben ohne Knochenmetastasen.

Dieser Befund steht im Gegensatz zu dem, was bei Bisphosphonaten bei Brustkrebs im Frühstadium beobachtet wurde. Es wurde gezeigt, dass adjuvante Bisphosphonate das Risiko eines erneuten Auftretens im Knochen sowie das brustkrebsspezifische Überleben verringern, obwohl dies nur bei Frauen der Fall war, die zu Beginn der Behandlung postmenopausal waren.

Es gab auch keine Unterschiede im krankheitsfreien Überleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen: 20% der krankheitsfreien Überlebensereignisse traten nach Studienendpunkt in der Denosumab-Gruppe auf, gegenüber 19% bei Placebo-Kontrollpatienten.

Darüber hinaus beobachteten die Forscher keinen signifikanten Effekt auf das krankheitsfreie Überleben in einer Patientenuntergruppe, noch wurde dieser Endpunkt durch den Menopausenstatus beeinflusst.

Die medianen Überlebensraten ohne Fernrezidive waren in beiden Gruppen nach Studienendpunkt nicht abschätzbar.

Die Gesamtüberlebensraten waren jedoch zwischen den beiden Studiengruppen ähnlich.

5% der Patienten, die den RANKL-Inhibitor erhielten, entwickelten eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ), verglichen mit weniger als 1% der Patienten, die Placebo erhielten.

Die Mehrheit der Patienten, die ONJ entwickelten, hatte jedoch kürzlich prädisponierende Faktoren für ONJ, einschließlich einer vorherigen Extraktion, der Notwendigkeit eines zahnärztlichen Geräts oder einer Parodontitis, so die Autoren der Studie.

Einige (<1%) Patienten in der Denosumab-Gruppe entwickelten ebenfalls eine atypische Femurfraktur; Keiner der Patienten, die ein Placebo erhielten, tat dies.

Die Abbruchraten aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse waren zwischen den beiden Gruppen ähnlich: 4% bei Denosumab-Patienten gegenüber 3% bei Patienten, die sie erhielten, berichten die Autoren.

Die D-CARE-Studie wurde von Amgen (Hersteller von Denosumab) finanziert. Coleman hat von Amgen Gebühren für den Lenkungsausschuss und Reiseunterstützung erhalten. Finanzierung von IME-Vorträgen von Eisai, Amgen und Genomic Health; Beratungsgebühren von Astellas und Scancell; und hat ein Patent für Biomarker-Tests (Inbiomotion) angemeldet. Perrone berichtet über persönliche Gebühren von Bayer, Janssen Cilag, Pierre Fabre, AstraZeneca, Celgene, Incyte, Sandoz, Bristol-Myers Squibb, Ipsen und Eli Lilly. Gravina hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Lancet Oncol. Online veröffentlicht am 2. Dezember 2019. Abstract, Editorial

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