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Zwischenergebnisse aus der ersten prospektiven Studie des Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab (Keytruda, Merck) bei Kindern mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen legen nahe, dass die Antitumoraktivität bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom "gefördert" wird, was mit den Erfahrungen bei Erwachsenen übereinstimmt. Bei vielen anderen Tumorarten, einschließlich Melanomen, war die Aktivität jedoch gering.

Frühe Daten aus der KEYNOTE-051-Studie legen auch nahe, dass die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) allein kein ausreichender Biomarker ist, um pädiatrische Patienten auszuwählen, die wahrscheinlich auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie ansprechen.

Die Zwischenergebnisse wurden online am 4. Dezember in Lancet Oncology veröffentlicht.

Checkpoint-Inhibitoren, die T-Zell-inhibitorische Moleküle blockieren, wie zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4), programmiertes Zelltodprotein 1 (PD-1) und PD-L1, haben die Ergebnisse bei Erwachsenen mit Krebs erheblich verbessert. T-Zell-Infiltrate wurden auch bei einigen Tumoren krebskranker Kinder gefunden, was die Gründe für die Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei einigen Krebsarten bei Kindern unterstützt.

Die KEYNOTE-051-Studie rekrutierte Kinder im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren in 30 Krankenhäusern in 11 Ländern. In der Phase-1-2-Studie wurde eine empfohlene pädiatrische Dosis von Pembrolizumab von 2 mg / kg festgelegt, die alle 3 Wochen intravenös verabreicht wurde, um sicher zu sein und Arzneimittelexpositionen ähnlich der Dosierung bei Erwachsenen zu erzeugen.

Insgesamt 154 Patienten mit Melanom oder einem zentral bestätigten, PD-L1-positiven, rezidivierten oder refraktären soliden Tumor oder Lymphom, deren Lansky Play / Karnofsky-Leistungsstatus 50 oder höher war, erhielten bei dieser Dosis mindestens eine Dosis Pembrolizumab.

Insgesamt war Pembrolizumab in der pädiatrischen Dosis im Allgemeinen sicher. Immunfunktionsanalysen, die bei einer Untergruppe von Patienten durchgeführt wurden, zeigten keine wesentlichen nachteiligen Auswirkungen auf das sich entwickelnde Immunsystem, berichten Dr. Birgit Geoerger, Abteilung für Onkologie bei Kindern und Jugendlichen, Campus Gustave Roussy Cancer, Université Paris-Saclay, Villejuif, Frankreich, und Kollegen.

Von den 154 Patienten hatten 13 (8%) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse 3. bis 5. Grades, am häufigsten eine verringerte Lymphozytenzahl bei drei (2%) Patienten und eine Anämie bei zwei (1%) Patienten.

Vierzehn (9%) Patienten hatten schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, am häufigsten Pyrexie bei vier (3%) Patienten und Hypertonie und Pleuraerguss bei jeweils zwei (1%). Vier Patienten (3%) brachen die Behandlung wegen behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ab, und zwei (1%) starben - einer an Lungenödemen und einer an Pleuraerguss und Pneumonitis.

Unter den 15 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom erreichten neun Patienten ein objektives Ansprechen (60, 0%; 95% -Konfidenzintervall [CI], 32, 3% bis 83, 7%), darunter zwei vollständige und sieben teilweise Remissionen.

Die Antitumoraktivität, die beim rezidivierten refraktären Hodgkin-Lymphom beobachtet wird, ist "beeindruckend", schreibt Dr. Hussein Tawbi vom Anderson Cancer Center der Universität von Texas, Houston, in einem Kommentar in Lancet Oncology.

Pembrolizumab hatte jedoch bei den meisten anderen Tumorarten eine "geringe Antitumoraktivität", berichten die Forscher. Von 136 Patienten mit soliden Tumoren und anderen Lymphomen reagierten nur acht teilweise - zwei Patienten mit adrenokortikalem Karzinom und Mesotheliom und je ein Patient mit malignem Gangliogliom, Epithelsarkom, lymphoepithelialem Karzinom und malignem rhabdoiden Tumor. Nur 5, 9% dieser Patienten zeigten ein objektives Ansprechen (95% CI, 2, 2% bis 11, 3%).

Die PD-L1-Positivität im Tumorgewebe war kein Prädiktor für die Reaktion auf Pembrolizumab bei pädiatrischen Patienten. Die Forscher sagen, plausible Gründe dafür seien "niedrige Mutationsrate, geringe Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (der eine T-Zell-Reaktion auf ein Neoantigen beeinträchtigen könnte), die Unreife des Immunsystems bei kleinen Kindern und die Unreife oder Veränderungen in das Darmmikrobiom. "

Die endgültigen Ergebnisse von KEYNOTE-051 werden im September 2022 erwartet und werden weitere Daten zur Aktivität von Pembrolizumab beim pädiatrischen Hodgkin-Lymphom und anderen Tumorarten und -merkmalen enthalten.

Tawbi merkt an, dass die Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren bei Kindern mehrere Herausforderungen mit sich bringt, wobei die kontrastierende Biologie von malignen Erkrankungen im Kindesalter am offensichtlichsten ist.

Die Kenntnis der Pharmakokinetik von Pembrolizumab und die Bestimmung einer empfohlenen Dosis bei Kindern sind "äußerst wichtige Ergebnisse" von KEYNOTE-051 und werden für die künftige Entwicklung kombinierter Immuntherapien bei Kindern von entscheidender Bedeutung sein, betont er.

Die pharmakokinetischen Analysen bestätigen die bei Erwachsenen und bieten "einen hervorragenden Rahmen" für die Arzneimittelentwicklung in der pädiatrischen Bevölkerung, fügt er hinzu.

Laut Tawbi wären jedoch detaillierte pharmakodynamische Analysen und gewebebasierte Translationsstudien nützlich gewesen, um den Wirkungsmechanismus der PD-1-Blockade in dieser Population zu verstehen.

"Das Fehlen dieser Schritte war sicherlich eine verpasste Gelegenheit", sagt Tawbi, "und gewebebasierte Analysen sollten ein wesentlicher Bestandteil zukünftiger Studien sein, damit die Determinanten der Immunantwort und -resistenz identifiziert und als Leitfaden für eine rationale Kombinationsbehandlung verwendet werden können." Strategien."

Zusammenfassend sagt Tawbi: "Wir beginnen gerade erst, die Wirkung der Checkpoint-Hemmung in verschiedenen Situationen zu verstehen, und die Immunmodulation zur Behandlung von Krebs steckt möglicherweise noch in den Kinderschuhen. KEYNOTE-051 bildet eine solide Grundlage für weitere Frühphasenstudien der Kombination Immuntherapie bei malignen Erkrankungen bei Kindern und etabliert ein neues Paradigma für die Arzneimittelentwicklung in dieser Population. "

Die Studie wurde von Merck finanziert. Mehrere Autoren haben finanzielle Beziehungen zu Merck und anderen Pharmaunternehmen offengelegt. Eine vollständige Liste mit dem Originalartikel ist verfügbar. Tawi hat Zuschüsse und persönliche Gebühren von Merck, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Roche, Celgene und GlaxoSmithKline erhalten.

Lancet Oncol. Online veröffentlicht am 4. Dezember 2019. Zusammenfassung, Kommentar

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