Anonim

JESSICA REEDER macht sich Sorgen um Zecken und die Krankheiten, die sie tragen. Sie hatte Lyme-Borreliose, ihr Bruder hatte Lyme-Borreliose und jeden Herbst kommen ihre Kinder von der Schule mit Notizen nach Hause, die die Eltern daran erinnern, jeden Abend einen Zeckentest durchzuführen. Selbst in Philadelphia, wo Reeder lebt, lauern die Blutsauger im Wald rund um den Spielplatz. Ihre Familie zeltete mit Freunden im Zelt, aber sie hörten auf, nachdem einige Leute in der Gruppe Lyme unter Vertrag genommen hatten.

"Es kam gerade zu einem Punkt, an dem die Leute zu gestresst waren", sagt sie.

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Reeder sorgte dafür, dass ihr Shih Tzu, Rory, den Lyme-Impfstoff gegen Hunde bekam, musste aber die menschlichen Mitglieder ihrer Familie auf altmodische Weise schützen: Insektenspray, lange Hosen in Socken und häufige Zeckenkontrollen. Es gibt keinen Lyme-Impfstoff auf dem Markt für Menschen.

Valneva, ein französisches Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten konzentriert, hofft, dies zu ändern. Vor sechs Jahren begann das Unternehmen mit der Arbeit an einem Impfstoff gegen Lyme-Borreliose, der nun Teil der klinischen Phase-II-Studien in den USA und in Europa ist.

Ein sicherer und wirksamer Lyme-Impfstoff wäre ein Segen für die öffentliche Gesundheit. Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wird in den USA wahrscheinlich jährlich bei Hunderttausenden von Menschen Lyme diagnostiziert. In Europa entwickeln jedes Jahr Zehntausende mehr Lyme. Früh erkannt, ist die Krankheit normalerweise leicht zu behandeln. Aber nicht jedes infizierte Individuum zeigt das charakteristische Symptom von Lyme - einen Ausschlag aus dem Bullauge - und so bleibt die Krankheit manchmal unentdeckt. Unbehandelt können die Bakterien schwere Gelenk- und Nervenschmerzen, Gedächtnisprobleme, Schwindel und Herzklopfen verursachen.

Der Lyme-Impfstoff von Valneva ist nicht der erste, der für Menschen entwickelt wurde. Vor zwanzig Jahren hätte Reeder immunisiert werden können. Von 1999 bis 2002 verkaufte SmithKline Beecham - jetzt GlaxoSmithKline - einen Lyme-Impfstoff namens LYMErix. Aber das Unternehmen hat LYMErix nach einer öffentlichen Gegenreaktion und einer Flut von Klagen vom Markt genommen.

Wie STAT am 22. August berichtete, wird jeder neue Lyme-Impfstoff einer intensiven öffentlichen Prüfung unterzogen. Aber selbst die Markteinführung des neuen Impfstoffs könnte sich als schwierig erweisen. Valneva sucht derzeit nach einem Partner, der bei der Entwicklung und Vermarktung des Impfstoffs hilft, und mindestens ein großer Hersteller ist aus dem Rennen. GlaxoSmithKline hatte die Forschung und Entwicklung des neuen Impfstoffs unterstützt, aber im Juni beendeten die beiden Unternehmen ihre Partnerschaft.

Wenn der neue Impfstoff auf den Markt kommt, wird er dann besser abschneiden als LYMErix? Laut Gregory Poland, Co-Direktor der Impfstoffforschungsgruppe an der Mayo-Klinik in Rochester, Minnesota, der Valneva wissenschaftlich beraten hat, ist das „eine Frage von mehreren Millionen Dollar“.

EIN FAKTOR, der zum Tod von LYMErix führte, hing davon ab, wie der Impfstoff funktionierte. Die Lyme-Borreliose, benannt nach der Stadt Connecticut, in der sie erstmals entdeckt wurde, wird durch ein korkenzieherförmiges Bakterium namens Borrelia burgdorferi verursacht, das sich im Zeckenbauch fortbewegt. LYMErix veranlasste das Immunsystem, Antikörper gegen ein Protein auf der Oberfläche der Bakterien zu erzeugen, das als Protein A (OspA) der äußeren Oberfläche bezeichnet wird. Wenn sich eine Zecke von jemandem ernährte, der immunisiert worden war, nahm sie Blut auf, das die Lyme-tötenden Antikörper enthielt. Diese Antikörper wanderten in den Darm der Zecke und löschten die Bakterien aus, bevor sie in den menschlichen Körper gelangen konnten.

LYMERix arbeitete, wenn auch unvollkommen. Eine 1998 im New England Journal of Medicine durchgeführte Studie untersuchte fast 11.000 Menschen, die in Lyme-Endemiegebieten lebten, und stellte fest, dass diejenigen, die drei Dosen LYMERix erhielten, im folgenden Jahr eine 76-prozentige Verringerung der Lyme-Borreliose aufwiesen, verglichen mit denen, die dies nicht taten den Impfstoff erhalten. Aber nur eine Woche nach Veröffentlichung der Studie erschien ein weiteres Papier, das zeigt, dass ein bestimmter Teil des OspA-Gens eine bemerkenswerte Ähnlichkeit mit einem Teil eines menschlichen Gens aufweist, der eine Rolle bei der Immunantwort des Körpers spielt. Während sich das zweite Papier nicht mit Impfungen befasste, stellten die Forscher fest, dass einige mit Lyme-Borreliose infizierte Personen aufgrund der Ähnlichkeit eine Immunantwort gegen das menschliche Protein entwickeln könnten, was zu einer anhaltenden Entzündung und behandlungsresistenter Lyme-Arthritis führen könnte. Es war jedoch nicht schwer vorstellbar, dass eine Impfung, die auch eine Immunantwort gegen OspA auslöst, den gleichen Effekt hervorrufen könnte.

Die Food and Drug Administration hat nie überzeugende wissenschaftliche Beweise gefunden, die diese Theorie stützen, aber das hinderte Menschen, die glaubten, durch den Impfstoff geschädigt zu werden, nicht daran, sich zu äußern und eine Sammelklage einzureichen. Die Verkäufe von LYMErix gingen zurück, und im Jahr 2002 zog SmithKline Beecham den Impfstoff zurück. Im folgenden Jahr zahlte das Unternehmen mehr als eine Million Dollar an Rechtskosten, um die Sammelklage beizulegen.

Der Entzug des Impfstoffs hatte eine abschreckende Wirkung auf das gesamte Feld, sagt Maria Gomes-Solecki, Tierärztin an der Universität von Tennessee. In den späten 1990er Jahren, als LYMErix erstmals zugelassen wurde, arbeitete sie an der Entwicklung eines neuen und verbesserten OspA-Impfstoffs. Aber als SmithKline Beecham LYMErix vom Markt nahm, ging die Lyme-Impfstoffforschung „im Grunde genommen tot“, sagt sie. "Niemand wollte es berühren." Sogar Gomes-Solecki beschloss, eine neue Richtung einzuschlagen. Sie verwandelte ihre Arbeit in einen oralen Impfstoff für Mäuse (eines der Hauptreservoirs für Lyme-Borreliose). Das in Memphis ansässige Unternehmen US Biologic beantragt nun die Genehmigung des US-Landwirtschaftsministeriums für die Vermarktung des Mausimpfstoffs, der in Pellets von Lebensmitteln geliefert wird, die als Köder dienen.

SmithKline Beecham war nicht das einzige Unternehmen, das einen Lyme-Impfstoff gegen Menschen verfolgte. Pasteur Mérieux Connaught (jetzt Sanofi Pasteur) entwickelte einen OspA-Lyme-Impfstoff namens ImuLyme und testete ihn in einer großen Wirksamkeitsstudie. Die ImuLyme-Ergebnisse wurden in derselben Juli 1998-Ausgabe des New England Journal of Medicine veröffentlicht wie die LYMErix-Ergebnisse. Das Unternehmen beantragte jedoch nie eine Lizenz zur Vermarktung des Impfstoffs.

Mehr als ein Jahrzehnt später versuchte der Pharmakonzern Baxter auch, einen Lyme-Impfstoff zu entwickeln. Das Unternehmen hat 2013 eine Sicherheitsstudie abgeschlossen, jedoch trotz vielversprechender Ergebnisse nie ein Follow-up gestartet. Heute besitzt Takeda, das größte Pharmaunternehmen in Asien, diesen Impfstoff und prüft, ob er weiterentwickelt werden soll.

"Jeder Hersteller, der dies seit 2002 in Betracht gezogen hat, hat festgestellt, dass es unwahrscheinlich ist, dass wir mit diesem Impfstoff einen Gewinn erzielen", sagt Polen. "Im zweiten Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts können Sie Ihren Hund vor Lyme-Borreliose schützen, aber nicht Ihre Kinder."

Es gibt jedoch Anzeichen dafür, dass sich das Feld allmählich auf einen menschlichen Lyme-Impfstoff erwärmt . Im Dezember 2016 richtete der Kongress die Arbeitsgruppe für durch Zecken übertragene Krankheiten ein, um Forschungsprioritäten zu ermitteln. Die vielfältige, 14-köpfige Arbeitsgruppe innerhalb des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste umfasst Forscher, Ärzte, Patienten und deren Familienangehörige, Patientenanwälte und Mitarbeiter verschiedener Bundesbehörden. Im vergangenen Dezember veröffentlichte die Gruppe ihren ersten Bericht an den Kongress, in dem sie eine Aufstockung der Bundesmittel forderte, um die „ernsthafte und wachsende Bedrohung“durch durch Zecken übertragene Krankheiten anzugehen.

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Im April gaben die National Institutes of Health (NIH) bekannt, dass sie beabsichtigen, im Geschäftsjahr 2020 6 Millionen US-Dollar für mehr als ein Dutzend Projekte zur Prävention von durch Zecken übertragenen Krankheiten, einschließlich Impfstoffforschung, bereitzustellen.

In der Zwischenzeit führt Valneva in den USA eine klinische Phase-II-Studie durch, um die endgültige Dosis und den Impfplan zu bestimmen. Das Unternehmen sollte die ersten Daten bis Mitte 2020 haben. Der nächste Schritt wird darin bestehen, zwei Wirksamkeitsstudien mit jeweils etwa 8.000 Personen zu starten, eine in Europa und eine in den USA. Das Unternehmen könnte in etwa fünf Jahren die behördliche Genehmigung einholen.

Valnevas neuer Impfstoff funktioniert wie LYMErix, jedoch mit zwei wesentlichen Unterschieden. LYMErix bot nur Schutz gegen einen in Nordamerika vorkommenden Borrelia-Stamm, während der Impfstoff von Valneva vor den sechs häufigsten Stämmen auf der Nordhalbkugel schützt, einschließlich denen in Europa. Außerdem hat Valneva das menschliche Protein nachahmende Segment des OspA-Proteins eliminiert und es als „Vorsichtsmaßnahme“durch eine ähnliche Sequenz eines anderen Stammes ersetzt, sagt Thomas Lingelbach, CEO von Valneva. Das Unternehmen hat noch keine Daten zur Wirksamkeit beim Menschen, aber Lingelbach erwartet nicht, dass der Tausch die Fähigkeit des Impfstoffs zum Schutz vor der Krankheit beeinträchtigt.

Die Nachfrage nach einem Lyme-Impfstoff sollte größer sein als je zuvor. Als LYMErix 1998 zum ersten Mal auf den Markt kam, wurden etwa 17.000 Fälle gemeldet. Bis 2017 war diese Zahl auf rund 30.000 bestätigte Fälle gestiegen. Und die CDC schätzt, dass jedes Jahr weit mehr - etwa 300.000 Menschen - tatsächlich diagnostiziert werden. "In den 90er Jahren klang die Lyme-Borreliose wie eine exotische Sache, die anderswo passiert ist", sagt Polen. Heute, besonders in Regionen, in denen die Lyme-Borreliose endemisch ist, kennt fast jeder jemanden, der infiziert wurde. Die Zahl der Menschen, die in Europa an Lyme-Borreliose erkranken, ist schwerer zu bestimmen, aber einige Schätzungen gehen von bis zu 200.000 Fällen pro Jahr aus.

Und weil das Problem gewachsen ist, könnten die medizinischen Experten, die Empfehlungen zur Verwendung von Impfstoffen entwickeln - der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken in den USA - einen Lyme-Impfstoff günstiger beurteilen, sagt Stanley Plotkin, Arzt und emeritierter Professor an der Universität von Pennsylvania. Das Komitee gab LYMErix bereits 1999 eine lauwarme Empfehlung. Selbst für Erwachsene in der Gruppe mit dem höchsten Risiko blieb eine vollständige Bestätigung aus. Das würde heute wahrscheinlich nicht passieren, sagt Plotkin, weil "die Notwendigkeit eines Impfstoffs sowohl in Europa als auch in den USA offensichtlich ist".

Während die Stimmung gegen Impfstoffe auch heute noch ein Problem darstellt, wie die zunehmende Zahl von Masernfällen in den USA zeigt, „hat sich die Flut allmählich geändert“, sagt Polen. Lise Nigrovic, Kinderarzt und Notarzt am Boston Children's Hospital und ehemaliges Mitglied der Arbeitsgruppe für durch Zecken übertragene Krankheiten, argumentiert, dass sich im Gegensatz zu einer Krankheit wie Masern, die sich schnell von Mensch zu Mensch ausbreitet und hohe Impfraten gewährleistet Die Lyme-Impfung ist für die Aufrechterhaltung der Herdenimmunität von entscheidender Bedeutung. Sie ist eher eine individuelle Wahl und weniger wahrscheinlich ein Ziel gegen Impfungen.

ABER VALNEVA kann den Impfstoff ohne einen kommerziellen Partner nicht auf den Markt bringen. „Der ideale Partner verfügt über umfassende Erfahrung in der Entwicklung und Vermarktung von Impfstoffen sowie über ein umfassendes Verständnis der Lyme-Borreliose“, sagt Lingelbach. Die Suche nach diesem Partner könnte sich jedoch als schwierig erweisen.

Als GlaxoSmithKline und Valneva im Juni ihre Partnerschaft beendeten, war einer der fünf bestverdienenden Impfstoffhersteller aus dem Rennen. Nur einer der verbleibenden vier, Merck, bestätigt, dass er an einem Lyme-Impfstoff arbeitet. "Unsere an der frühen Entdeckung beteiligten Forscher untersuchen den Weltraum", sagte Pamela Eisele, Direktorin für globale Kommunikation bei Merck, per E-Mail. Weder Pfizer noch Novovax haben einen Lyme-Impfstoff in der Entwicklung. Und Sanofi Pasteur antwortete nicht auf wiederholte Anfragen nach Kommentaren.

Die Öffentlichkeit davon zu überzeugen, sich impfen zu lassen, könnte sich ebenfalls als Herausforderung erweisen. Valneva muss noch die Anzahl der Impfstoffdosen bestimmen und wann diese Dosen verabreicht werden müssen. Aber Lingelbach geht davon aus, dass die Menschen in den ersten zwei bis sechs Monaten drei Schüsse brauchen werden, einen Booster nach einem Jahr und dann vielleicht alle drei Jahre zusätzliche Booster. Das ist unpraktisch, insbesondere für Erwachsene, die nicht regelmäßig zum Arzt gehen.

Es gibt auch die Wahrnehmung von Sicherheit. "Impfstoffe haben diese wirklich hohe Messlatte, weil sie gesunden Menschen gegeben werden, die keine Krankheit haben", sagt Nigrovic. "Selbst die Andeutung eines Problems macht die Menschen sehr nervös", auch wenn es keine Beweise dafür gibt, dass das Problem mit dem Impfstoff zusammenhängt.

Die Kontroverse um LYMErix ist aus dem Bewusstsein der Öffentlichkeit verschwunden. "Die Zeit hat etwas Heilung gebracht", sagt Richard Marconi, Mikrobiologe an der Virginia Commonwealth University. Der Bericht der Arbeitsgruppe für durch Zecken übertragene Krankheiten macht jedoch auch deutlich, dass der von LYMErix verursachte wahrgenommene Schaden nicht vollständig vergessen wurde. Eine der Empfehlungen der Gruppe war die Unterstützung der Entwicklung sicherer und wirksamer menschlicher Lyme-Impfstoffe. In einer abweichenden Minderheitsantwort schreiben die Autoren jedoch: "Die Suche nach einem neuen Impfstoff sollte erst beginnen, wenn die Wissenschaft hinter dem Versagen des Impfstoffs in der Vergangenheit verstanden ist."

Insbesondere unter Lyme-Befürwortern und der chronischen Lyme-Community besteht weiterhin Skepsis gegenüber einem Lyme-Impfstoff. Laut Patricia Smith, Autorin der Minority Response und Präsidentin der Lyme Disease Association, einer in New Jersey ansässigen Patientenvertretung, die die Erforschung chronischer Lyme-Borreliose finanziert und ein Zentrum an der Columbia University mitfinanziert hat, das sich der Untersuchung der Erkrankung widmet, die LYMErix Die Situation war "sehr beunruhigend".

"Sicherlich sind wir Impfstoffen nicht abgeneigt", sagt Smith, aber sie ist frustriert darüber, dass kaum Anstrengungen unternommen wurden, um eine Erklärung dafür zu finden, warum so viele Menschen von LYMErix gesundheitliche Auswirkungen berichteten. Smith findet Valnevas Entscheidung, den umstrittenen Teil von OspA aus dem neuen Impfstoff zu entfernen, nicht allzu beruhigend, da nie klar war, dass ein Teil des Proteins für die von den Menschen berichteten Symptome verantwortlich war. "Wir sind sehr besorgt darüber", sagt sie. "Wir wissen nicht, was mit diesem passieren wird."

Aufgrund der unruhigen Vergangenheit von LYMErix argumentiert Marconi immer noch, dass die Vermeidung von OspA die beste Strategie für neue Impfstoffe sein könnte. Er hat mit einer Handvoll Impfstoffhersteller gesprochen und sagt, die Unternehmen seien besorgt über die Gegenreaktion, die mit einem anderen OspA-Impfstoff einhergehen könnte. (Er gab Undark die Firmennamen unter Berufung auf Vertraulichkeitsvereinbarungen nicht bekannt.) Marconi half bei der Entwicklung eines Hundeimpfstoffs und arbeitet derzeit an einem Humanimpfstoff, der auf zwei andere Borrelia-Proteine ​​abzielt. Laut Plotkin könnten einige Unternehmen einen OspA-Impfstoff attraktiv finden, da sie bereits wissen, dass der Ansatz vor der Krankheit schützen kann. "Die Wahrscheinlichkeit, dass ein OspA-Impfstoff wirkt, ist sehr hoch und das Risiko für Hersteller wird verringert", sagt er.

Lingelbach hofft, dass die Eröffnung einer direkten Kommunikationslinie zwischen Valneva und den Lyme-Interessengruppen dazu beitragen wird, Bedenken hinsichtlich der OspA auszuräumen. „Wir stehen in Kontakt mit vielen wichtigen Meinungsführern und planen einen proaktiveren Ansatz“, sagt er. "Wir ermutigen Patienten und Interessengruppen, sich an uns zu wenden, und wir werden mit ihnen zusammenarbeiten, um einen Dialog aufzubauen."

Reeder braucht jedoch nicht viel Überzeugungsarbeit. Sie möchte, dass ihre Kinder geschützt werden, ohne sie jeden Tag in DEET dosieren zu müssen. Wenn ein neuer Impfstoff verfügbar wird, sagt sie: "Wir würden uns definitiv darum kümmern."

Cassandra Willyard ist freie Journalistin und lebt in Madison, Wisconsin. Sie hat für die New York Times, Discover, Popular Science, Scientific American, Nature und viele andere Publikationen geschrieben.