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Nuplazid, ein Medikament gegen Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit, hat zwei klinische Studien nicht bestanden. In einem dritten Versuch zeigte es unter einem überarbeiteten Standard zur Messung seiner Wirkung einen minimalen Nutzen. Insgesamt starben mehr Patienten oder hatten schwerwiegende Nebenwirkungen von Nuplazid als nach keiner Behandlung.

Patienten mit Uloric, einem Gichtmedikament, erlitten in zwei von drei Studien mehr Herzinfarkte, Schlaganfälle und Herzinsuffizienz als ihre Kollegen unter Standard- oder ohne Medikamente.

Trotzdem genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration beide Medikamente - mit tödlichen Folgen. Der Hersteller von Uloric berichtete im vergangenen November, dass Patienten, die das Medikament einnehmen, 34 Prozent häufiger an Herzerkrankungen sterben als Menschen, die ein alternatives Gichtmedikament einnehmen. Und seit die FDA die Zulassung von Nuplazid beschleunigt hat und es 2016 zu einem Preis von 24.000 USD pro Jahr auf den Markt gebracht hat, wurden 6.800 unerwünschte Ereignisse für Patienten mit dem Medikament gemeldet, darunter 887 Todesfälle zum 31. März.

Die FDA setzt trotz gefährlicher oder wenig bekannter Nebenwirkungen und nicht schlüssiger Beweise dafür, dass sie Krankheiten eindämmen oder heilen, zunehmend auf teure Medikamente. Früher wurde die FDA wegen ihrer langsamen Bewegung weithin angegriffen und prüft und genehmigt Medikamente heute schneller als jede andere Aufsichtsbehörde der Welt. Zwischen 2011 und 2015 überprüfte die FDA neue Arzneimittelanträge durchschnittlich mehr als 60 Tage schneller als die Europäische Arzneimittel-Agentur.

Europa hat auch Medikamente abgelehnt, für die die FDA die Zulassung beschleunigt hat, wie Folotyn, das eine seltene Form von Blutkrebs behandelt. Die europäischen Behörden führten "unzureichende" Beweise für gesundheitliche Vorteile von Folotyn an, wodurch einige Tumoren schrumpfen, von denen jedoch nicht nachgewiesen wurde, dass sie das Leben verlängern. Laut dem Forschungsunternehmen SSR Health kostet eine siebenwöchige Behandlung mehr als 92.000 US-Dollar.

Während Patienten (oder ihre Versicherer) Zehntausende oder Hunderttausende von Dollar für unbewiesene Medikamente ausgeben, ernten die Hersteller einen Gewinn. Für sie kann eine beschleunigte Zulassung nicht nur einen beschleunigten Umsatz bedeuten, sondern auch - wenn das Medikament eine seltene Krankheit behandeln oder einer vernachlässigten Bevölkerung dienen soll - FDA-Anreize im Wert von Hunderten von Millionen Dollar.

"Anstelle einer Regulierungsbehörde und einer regulierten Branche haben wir jetzt eine Partnerschaft", sagte Dr. Michael Carome, Direktor der Gesundheitsforschungsgruppe der gemeinnützigen Interessenvertretung Public Citizen und ehemaliger Beamter des US-Gesundheitsministeriums. "Diese Beziehung hat die Agentur von einer Perspektive der öffentlichen Gesundheit zu einer branchenfreundlichen Perspektive verschoben."

Während die FDA in den letzten drei Jahrzehnten mindestens vier wichtige Wege zu schnelleren Zulassungen eingeschlagen hat, erleichtert der derzeitige Kommissar, Dr. Scott Gottlieb, den Weg zur Markteinführung von Arzneimitteln noch mehr. Die FDA genehmigte 2017 46 „neuartige“Medikamente - deren chemische Struktur zuvor nicht zugelassen worden war - die meisten seit mindestens 15 Jahren. Gleichzeitig lehnt es weniger Medikamente ab. Im Jahr 2017 lehnte das FDA-Zentrum für Arzneimittelevaluierung und -forschung 19, 7 Prozent aller Anträge auf neue Arzneimittel, Biologika und Wirksamkeitsergänzungsmittel ab, nach einem Höchststand von 59, 2 Prozent im Jahr 2010 nach Angaben der Behörde.

Präsident Trump hat Gottlieb ermutigt, Patienten einen schnelleren Zugang zu Medikamenten zu ermöglichen. "Du bringst das runter, oder?" Trump fragte den Kommissar bei einer Veranstaltung am 30. Mai und bezog sich auf die Zeit, die benötigt wird, um Medikamente auf den Markt zu bringen. "Sie haben eine Menge guter Dinge in den Flügeln, die, ehrlich gesagt, wenn Sie sie nach oben bewegen, viele Leute einen großartigen Schuss haben würden."

Schnellere Überprüfungen bedeuten, dass die FDA trotz begrenzter Informationen häufig Medikamente zulässt. Es kanalisiert immer mehr experimentelle Behandlungen, einschließlich Nuplazid, in beschleunigte Überprüfungen, die nur eine klinische Studie erfordern, um einen Nutzen für die Patienten zu zeigen, anstatt der traditionellen zwei.

Die FDA erlaubt es Arzneimittelherstellern zunehmend auch, in Studien, die auf Proxy-Messungen basieren, wie z. B. geschrumpften Tumoren, Erfolg zu haben, anstatt klinische Ergebnisse wie Überlebensraten oder Heilmittel zu erhalten, deren Bewertung mehr Zeit in Anspruch nimmt. Als Gegenleistung für eine beschleunigte Zulassung verpflichten sich Pharmaunternehmen zu untersuchen, wie gut ihre Medikamente nach dem Inverkehrbringen funktionieren. Der Abschluss dieser Post-Marketing-Studien kann jedoch 10 Jahre oder länger dauern, sodass Patienten und Ärzte noch Fragen zu Sicherheit und Nutzen haben.

"Eine beschleunigte Zulassung ist eindeutig mit größerer Unsicherheit verbunden", sagte Dr. Janet Woodcock, Leiterin des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung, in einem Interview. Wenn nur ein einziger Versuch zur Genehmigung verwendet wird, „besteht in einigen Fällen möglicherweise eine größere Unsicherheit hinsichtlich der Sicherheitsergebnisse oder des Ausmaßes der Wirksamkeit.“

Sie führte den vermehrten Einsatz beschleunigter Wege auf mehr Arzneimittelhersteller zurück, die Behandlungen für seltene Krankheiten entwickelten, "wo ein ungedeckter Bedarf besteht und wo die Patientenpopulation und die Anbieter mehr Unsicherheit akzeptieren wollen".

Die zunehmende Betonung der Geschwindigkeit durch die FDA wurde auf Drängen sowohl der Patientenvertretergruppen als auch der Industrie angeregt, die 1992 begann, im Austausch gegen zeitliche Begrenzungen für Überprüfungen zu den Gehältern der Arzneimittelprüfer der Agentur beizutragen. Im Jahr 2017 zahlte Pharma 75 Prozent - oder 905 Millionen US-Dollar - der wissenschaftlichen Überprüfungsbudgets der Agentur für Marken- und Generika-Medikamente, verglichen mit 27 Prozent im Jahr 1993.

"Die Jungfräulichkeit ging '92 verloren", sagte Dr. Jerry Avorn, Professor an der Harvard Medical School. "Sobald Sie diese bezahlte Beziehung haben, entsteht eine Dynamik, die nicht mehr gesund ist."

Die Industrie beeinflusst die FDA auch auf einem weniger direkten finanziellen Weg. Viele der Ärzte, Pflegekräfte und anderen Zeugen vor FDA-Beratungsgremien, die Arzneimittel bewerten, erhalten Beratungsgebühren, Spesenabrechnungen oder andere Vergütungen von Pharmaunternehmen.

„Weißt du, wer nie im [beratenden Ausschuss] auftaucht? Die Menschen, die in der Gerichtsverhandlung gestorben sind “, beklagte ein ehemaliger FDA-Mitarbeiter, der darum bat, nicht genannt zu werden, weil er immer noch vor Ort arbeitet. "Niemand spricht für sie."

Die Lobbygruppe der Pharmaindustrie, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, drängt weiterhin auf immer schnellere Zulassungen. In einem Policy Memo auf seiner Website warnt PhRMA vor „unnötigen Verzögerungen bei der Überprüfung und Zulassung von Arzneimitteln, die zu längeren Entwicklungszeiten, verpassten Gelegenheiten, höheren Kosten für die Arzneimittelentwicklung und Verzögerungen bei der Behandlung von Patienten führen“.

Die Agentur hat jahrzehntelange Kritik verinnerlicht, die sie als Hindernis für Innovationen bezeichnete, sagte Daniel Carpenter, Regierungsprofessor in Harvard und Autor eines 2010 erschienenen Buches über pharmazeutische Vorschriften bei der FDA. "Sie haben jetzt eine eingebaute Angst vor Überregulierung, die in den letzten 20 Jahren eingesetzt wurde."

Natürlich möchte niemand, dass die FDA die Arzneimittelbewertungen unnötig herauszieht, und selbst Kritiker erkennen an, dass es für die Behörde keine einfache Möglichkeit gibt, das perfekte Gleichgewicht zwischen ausreichender Geschwindigkeit und ausreichenden Informationen zu finden, insbesondere wenn Patienten keine anderen Behandlungen zur Verfügung haben oder sind sterbenskrank.

"Ich denke, es ist vernünftig, Medikamente schneller zu bewegen, insbesondere wenn es sich um ein äußerst vielversprechendes neues Produkt handelt, das eine schwere oder lebensbedrohliche Krankheit behandelt", sagte Dr. Aaron Kesselheim, Associate Professor an der Harvard Medical School. "Der Schlüssel dazu ist jedoch, dass Sie sicherstellen müssen, dass Sie die Droge nachdenklich genau verfolgen, und leider tun wir das in den USA zu oft nicht."

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Gregg Gonsalves war Mitglied von ACT UP, der HIV-Interessenvertretung, die 1988 versuchte, den Hauptsitz der FDA in Rockville, Maryland, zu übernehmen, und beschuldigte die Behörde, Heilmittel zurückgehalten zu haben. Während er das FDA-Gebäude nicht stürmte, nahm Gonsalves an anderen Protesten teil, die die FDA dazu veranlassten, die Zulassungen zu beschleunigen. Als Assistenzprofessor für Epidemiologie an der Yale School of Public Health befürchtet er, dass HIV-Aktivisten „eine Büchse der Pandora geöffnet haben“, auf die sich die Denkfabriken der Industrie und der Anti-Regulierung stürzten.

„Wir waren verzweifelt. Wir hatten naiv die Idee, dass Hunderte von Medikamenten hinter einem Samtvorhang bei der FDA von uns zurückgehalten wurden “, sagte er. "Dreißig Jahre unseres vorschnellen Denkens haben uns an einen Ort geführt, an dem wir immer weniger über die Medikamente wissen, für die wir immer mehr bezahlen."

Nachdem Thalidomid, das von schwangeren Frauen zur Vorbeugung von Übelkeit eingenommen wurde, in den frühen 1960er Jahren dazu führte, dass Tausende von Babys mit verkümmerten Gliedmaßen geboren wurden, beauftragte der Kongress die FDA mit der Sicherstellung, dass auf den Markt gebrachte Medikamente sowohl sicher als auch wirksam sind, basierend auf „substanziellen Beweisen“. aus mehreren Versuchen.

Die Zusammenstellung dieser Beweise erforderte traditionell drei Stufen klinischer Studien. der erste in einer kleinen Kohorte gesunder Freiwilliger, der eine sichere Dosierung festlegte; die zweite, um die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen des Arzneimittels zu bewerten; und dann, wenn die Ergebnisse positiv sind, zwei größere Studien, um den Nutzen zu bestätigen und auf Sicherheitsprobleme zu überwachen. Ein FDA-Team von internen Gutachtern wird dann beauftragt, die Ergebnisse zu analysieren und zu entscheiden, ob die Behörde das Medikament genehmigen soll. Wenn Gutachter mehr Input wünschen, kann die Agentur einen beratenden Ausschuss externer Experten einberufen.

Als die Zuständigkeiten der FDA in den 1970er Jahren erweitert wurden, begannen sich die Überprüfungszeiten zu verzögern und erreichten 1979 durchschnittlich mehr als 35 Monate. Die AIDS-Krise folgte bald darauf und führte zu Beschwerden von Gonsalves und anderen Aktivisten. Ihre Proteste spornten 1992 das Prescription Drug User Fee Act an, das Branchengebühren zur Finanzierung der Gehälter von FDA-Mitarbeitern festlegte. Im Gegenzug versprach die FDA, Medikamente innerhalb von 12 Monaten für normale Anwendungen und 6 Monate für vorrangige Fälle zu überprüfen.

Je mehr sich die FDA bei der Bezahlung von Arzneimittelprüfungen auf Branchengebühren stützte, desto mehr zeigte sie eine Neigung zur Zulassung, sagen ehemalige Mitarbeiter.

"Sie überleben nicht als leitender Beamter bei der FDA, es sei denn, Sie sind branchenfreundlich", sagte Dr. Thomas Marciniak. Marciniak, ehemaliger Leiter des medizinischen Teams der FDA und langjähriger ausgesprochener Kritiker des Umgangs von Pharmaunternehmen mit klinischen Studien, ging 2014 in den Ruhestand. „Die FDA muss darauf achten, was der Kongress ihnen vorschreibt, und die Branche wird sich dafür einsetzen, dass jemand anderes hinzukommt dort, wenn sie dich nicht mögen. "

Die Mitarbeiter wissen, dass „Sie nur befördert werden, wenn Sie branchenfreundlich sind“, fügte er hinzu.

Diese Neigung spiegelt sich in dem wider, was hochrangige Beamte hervorheben. Laut Marciniak und dem ehemaligen FDA-Mitarbeiter, der um Anonymität gebeten hat, vergibt das Zentrum für Arzneimittelbewertung und -forschung der Agentur jedes Jahr interne Auszeichnungen an Überprüfungsteams. Beide sagten, sie hätten noch nie eine Auszeichnung für ein Team gesehen, das einen Arzneimittelantrag abgelehnt hatte. Die FDA antwortete nicht auf die Anfrage von ProPublica nach einer Liste der Preisträger.

Höhere Unternehmen schickten auch Glückwunsch-E-Mails an medizinische Überprüfungsteams, wenn ein Medikament zugelassen wurde. "Niemand wird zum Ablehnen einer Droge beglückwünscht, aber Sie werden ernsthaft befragt", sagte der ehemalige Mitarbeiter und fügte hinzu, dass die Haltung der Agentur lautet: "Halten Sie den Kongress von Ihrem Rücken fern und erleichtern Sie Ihnen das Leben."

Dr. Peter Lurie, ein ehemaliger Associate Commissioner, der die FDA im Jahr 2017 verlassen hatte, erinnerte daran, dass John Jenkins, von 2002 bis 2017 Direktor des Office of New Drugs der Agentur, eine jährliche Rede vor den Mitarbeitern hielt, in der er die Erfolge des Jahres zusammenfasste. Jenkins sprach darüber, "wie viele Zulassungen durchgeführt wurden und wie schnell sie waren, aber es stand nichts darin, dass wir fünf schlechte Medikamente vom Markt ferngehalten haben", sagte Lurie, jetzt Präsidentin des gemeinnützigen Zentrums für Wissenschaft im öffentlichen Interesse von Washington, DC Jenkins lehnte eine Stellungnahme ab.

"Ich persönlich habe kein Interesse daran, Menschen unter Druck zu setzen, Dinge zu genehmigen, die nicht genehmigt werden sollten - die eigentliche Person, die zur Rechenschaft gezogen werden würde, wäre ich", sagte Woodcock. Sie fügte hinzu, dass die "Rechenschaftspflicht der FDA gegenüber der Öffentlichkeit den Druck, den wir sonst fühlen könnten, bei weitem überwiegt".

Der Kongress hat eine Initiative nach der anderen genehmigt, um die Zulassung von Arzneimitteln zu beschleunigen. 1988 wurden Vorschriften für die Überholspur geschaffen. Im Jahr 1992 formalisierte das Nutzungsgebührengesetz die „beschleunigte Genehmigung“und die „Prioritätsprüfung“. Als das Gesetz 1997 erneut genehmigt wurde, wurde das Ziel für Überprüfungszeiten von einem Jahr auf 10 Monate gesenkt. Im Jahr 2012 fügte der Kongress die Bezeichnung „Durchbruchstherapie“hinzu, die es der FDA ermöglicht, auf normale Verfahren für Arzneimittel zu verzichten, die eine wesentliche Verbesserung gegenüber den verfügbaren Behandlungen zeigten.

"Diese mehreren Pfade waren ursprünglich als Ausnahme von der Regel konzipiert, und jetzt verschlucken die Ausnahmen die Regel", sagte Kesselheim.

Achtundsechzig Prozent der von der FDA zwischen 2014 und 2016 zugelassenen neuartigen Medikamente haben sich für einen oder mehrere dieser beschleunigten Wege qualifiziert, wie Kesselheim und seine Kollegen herausgefunden haben. Das Label „Durchbruchstherapie“wurde einst von Rachel Sherman, der jetzt stellvertretenden FDA-Hauptkommissarin, als Programm für „Knock-off-Socken, Home-Run“-Behandlungen beschrieben und an 28 Prozent der von 2014 bis 2016 zugelassenen Medikamente verteilt.

Nuplazid war einer von ihnen. Es wurde 2001 von einem Chemiker bei Acadia Pharmaceuticals, einem kleinen Biotech-Unternehmen in San Diego, gegründet. Acht Jahre später, in der ersten von zwei Phase-3-Studien, konnte es seinen Nutzen gegenüber einem Placebo nicht nachweisen.

Das Unternehmen, das keine zugelassenen Medikamente und damit keine Einnahmequelle hatte, stoppte den zweiten Versuch, war aber nicht bereit aufzugeben. Führungskräfte von Acadia teilten den Investoren mit, dass die Studien fehlgeschlagen seien, weil die Placebo-Patienten eine über den Erwartungen liegende Verbesserung zeigten. Sie baten die FDA um Erlaubnis, die Skala zur Messung des Nutzens zu überarbeiten, und argumentierten, dass die ursprüngliche Skala, die traditionell für die Beurteilung von Schizophrenie verwendet wurde, für Patienten mit Parkinson-bedingter Psychose nicht geeignet sei. Die Agentur stimmte dieser neuen Skala zu, die noch nie in einer Studie zur Zulassung von Arzneimitteln verwendet worden war.

Da keine Behandlungen für Parkinson-bedingte Psychosen zugelassen waren, gab die FDA auch Acadias Antrag auf Ausweisung einer bahnbrechenden Therapie statt und stimmte zu, dass Nuplazid nur eine positive Phase-3-Studie anstelle von zwei für die Zulassung benötigte.

Im Jahr 2012 erhielt Acadia endlich die erhofften positiven Versuchsergebnisse. In einer Studie mit 199 Patienten zeigte Nuplazid einen kleinen, aber statistisch signifikanten Vorteil gegenüber einem Placebo.

Der medizinische Gutachter der FDA, Dr. Paul Andreason, war skeptisch. Bei der Analyse aller Studienergebnisse von Nuplazid stellte er fest, dass Sie 91 Patienten für sieben behandeln müssten, um den vollen Nutzen zu erzielen. Fünf der 91 würden "schwerwiegende unerwünschte Ereignisse" erleiden, darunter ein Todesfall. Er empfahl gegen die Zulassung und führte "ein inakzeptabel erhöhtes, drogenbedingtes Sicherheitsrisiko für Mortalität und schwere Morbidität" an.

Die FDA berief einen beratenden Ausschuss ein, um bei der Entscheidung zu helfen. 15 Mitglieder der Öffentlichkeit haben bei ihrer Anhörung ausgesagt. Drei waren Ärzte, die als Berater für Acadia bezahlt wurden. Vier arbeiteten mit von Acadia finanzierten Parkinson-Interessenvertretungsorganisationen zusammen. Das Unternehmen bezahlte die Reise von drei weiteren Zeugen, die Verwandte von Parkinson-Patienten waren, und machte Videos, die dem Komitee von zwei anderen Betreuern gezeigt wurden. Zwei Sprecher, die Tochter und die Enkeltochter einer Frau, die an Parkinson litt, sagten, sie hätten keine finanzielle Beziehung zu Acadia. Die Enkelin ist jetzt jedoch eine bezahlte „Markenbotschafterin“für Nuplazid. Alle baten die FDA, Nuplazid zuzulassen.

"Acadia oder seine Berater haben mit einigen der potenziellen Redner zusammengearbeitet, um die Logistik zu erleichtern und die Reisekosten zu erstatten, wie es allgemein üblich ist", sagte Acadia-Sprecherin Elena Ridloff in einer E-Mail. "… Alle Redner präsentierten ihre eigenen Erfahrungen in ihren eigenen Worten."

Der einzige Redner, der die FDA aufforderte, das Medikament abzulehnen, war ein Wissenschaftler des Nationalen Zentrums für Gesundheitsforschung, der nie eine finanzielle Beziehung zu Acadia hatte.

Die Bitten der Zeugen betrafen die Mitglieder des Gremiums, die mit 12: 2 für eine beschleunigte Genehmigung stimmten. "Wenn es eine sichere und wirksame Alternative auf dem Markt gäbe, hätte ich nicht mit Ja gestimmt", sagte Almut Winterstein, Professor für pharmazeutische Ergebnisse und Politik an der Universität von Florida. „Aber ich denke, dass insbesondere die öffentliche Anhörung heute sehr überzeugend war. Es besteht eindeutig ein Bedarf. “

Dr. Mitchell Mathis, Direktor der FDA-Abteilung für Psychiatrieprodukte, war auf der Seite des Beratungsgremiums und setzte sich gegen Andreason durch. "Selbst diese kleine mittlere Verbesserung eines Behinderungszustands ohne eine zugelassene Behandlung ist bedeutsam", schrieb Mathis und fügte hinzu, dass sein Sicherheitsprofil nicht schlechter sei als bei anderen Antipsychotika auf dem Markt. Wie andere Antipsychotika warnt Nuplazid auf dem Etikett vor vermehrten Todesfällen bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose. Seit der Zulassung von Nuplazid im Jahr 2016 hat Acadia den Preis zweimal erhöht und kostet jetzt mehr als 33.000 USD pro Jahr.

Als Nuplazid begann, Patienten zu erreichen, gingen Berichte über unerwünschte Ereignisse ein. Während es unmöglich ist festzustellen, ob die Behandlung für sie verantwortlich war, sind die bloßen Zahlen, einschließlich der 887 Todesfälle, „umwerfend“, sagte Diana Zuckerman, Präsidentin des National Zentrum für Gesundheitsforschung.

In mehr als 400 Fällen war Nuplazid mit einer Verschlechterung der Halluzinationen verbunden - eines der Symptome, die es behandeln sollte.

Dies geschah mit Terrence Miller, einem ehemaligen Mitarbeiter von Hewlett Packard und Sun Microsystems, bei dem Anfang der neunziger Jahre Parkinson diagnostiziert wurde. Vor ungefähr fünf Jahren begann Miller leichte Halluzinationen zu erleben, wie zum Beispiel Katzen und Hunde in seinem Haus in Menlo Park, Kalifornien, zu sehen. Zu der Zeit erkannte er, dass die Tiere nicht real waren und die Visionen ihn nicht störten, so dass er keine Medikamente für sie nahm. Zwei Jahre später, nach einer Operation wegen einer Hüftverletzung, verschlechterten sich die Halluzinationen.

"Er war überzeugt, dass er die Operation noch nicht hatte und die Leute seine Organe entnehmen würden", erinnerte sich seine Frau Denise Sullivan. "Er würde Raumschiffe vor dem Fenster sehen und sie mussten den Sicherheitsdienst anrufen, um ihn zurückzuhalten."

Im Jahr 2016 verschrieb Dr. Salima Brillman Nuplazid. Miller versuchte es zweimal mit Nuplazid, jedes Mal für ein paar Monate. Seine Halluzinationen wurden dunkler. "Ich würde sagen, 'Mit wem sprichst du?' und er sagte: "Sie sagen mir, ich soll schlechte Sachen machen", sagte Sullivan. Angst "er könnte mich verletzen, weil seine bösen" Freunde "ihm das erzählten", Sullivan, die mehr als 1.000 Dollar im Monat für die Droge aus ihrer eigenen Tasche bezahlte, stoppte dann die Behandlung.

Was Sullivan und Miller nicht wussten, ist, dass Brillman 2016 von Acadia Beratungsgebühren in Höhe von 14.497 USD verdient hat. Dies ist laut Regierungsunterlagen der siebthöchstbezahlte Arzt des Unternehmens. Die fünf besten Verschreiber von Nuplazid in Medicare, dem Gesundheitsprogramm der Regierung für ältere Menschen, erhielten alle Zahlungen von Acadia. Dr. David Kreitzman von Commack, New York, verschrieb am meisten: Nuplazid im Wert von 123.294 USD für 18 Patienten im Jahr 2016, so das Datenunternehmen CareSet. Er erhielt Beratungsgebühren in Höhe von 14.203 USD.

Brillman und Kreitzman antworteten nicht auf mehrere Anfragen nach Kommentaren.

Millers neuer Arzt stellte ihn auf Seroquel um, ein altes Medikament, das lange Zeit off-label für Parkinson-bedingte Psychosen verwendet wurde. Damit schläft er besser und die Halluzinationen sind, während sie bleiben, wieder harmloser geworden, sagte Sullivan. Patienten wie Miller, deren Halluzinationen sich verschlimmern, waren möglicherweise nicht lange genug auf Nuplazid, sagte Ridloff, die Sprecherin von Acadia.

Die 887 gemeldeten Todesfälle von Nuplazid-Patienten können eine Unterzählung sein. Eine Krankenschwester in Kansas, die sich auf die Behandlung von Demenz spezialisiert hat, sagte, eine Bewohnerin einer der Einrichtungen, in denen sie arbeitete, habe in der Vergangenheit keine Herzprobleme gehabt, sei jedoch innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Nuplazid an Herzinsuffizienz gestorben. Die Krankenschwester bat um Anonymität, weil sie weiterhin in Pflegeeinrichtungen arbeitet.

"Wir haben den bestellenden Arzt gefragt, ob dies der FDA in Bezug auf Nuplazid gemeldet werden soll, und er sagte:" Oh nein, der Drogenvertreter sagte, dies hätte wegen Nuplazid nicht passieren können ", und es wurde nie gemeldet", sagte sie .

Ridloff von Acadia sagte, ein solches Verhalten eines Vertriebsmitarbeiters sei "absolut nicht im Einklang mit unseren Protokollen, Richtlinien und Verfahren".

Sie sagte, dass Todesfälle bei älteren Patienten und in einem fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit zu erwarten sind und dass Nuplazid das Mortalitätsrisiko nicht erhöht.

"Acadias oberste Priorität war und ist die Patientensicherheit", sagte sie. „Wir überwachen und analysieren Sicherheitsberichte aus klinischen Studien und Berichten nach dem Inverkehrbringen sorgfältig, um die fortlaufende Sicherheit von Nuplazid zu gewährleisten. Aufgrund der Gesamtheit der verfügbaren Informationen ist Acadia von Nuplazids Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil überzeugt. “

Nachdem ein CNN-Bericht im April über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Nuplazid den Gesetzgeber dazu veranlasste, die FDA zu befragen, sagte Gottlieb, er werde "einen weiteren Blick auf das Medikament werfen". Die Sprecherin der Agentur, Sandy Walsh, bestätigte, dass eine Evaluierung läuft, und die FDA "kann gegebenenfalls zusätzliche Mitteilungen herausgeben".

Nuplazid ist nicht das einzige Medikament, das von einem hochrangigen FDA-Beamten gegen den Rat niedrigerer Mitarbeiter zugelassen wurde. Im Jahr 2016 forderten interne Gutachter und ein beratender Ausschuss die Ablehnung eines Arzneimittels für eine seltene Muskelerkrankung namens Duchenne-Muskeldystrophie. Nur 12 Patienten nahmen an der Einzelstudie teil, in der das Medikament Exondys 51 mit einem Placebo verglichen wurde. Die Versuchsergebnisse zeigten, dass Exondys 51 eine kleine Menge Dystrophin produzierte, ein Protein, das Duchenne-Patienten fehlt. Das Unternehmen zeigte jedoch nicht, dass sich die Proteinzunahme in klinischen Vorteilen niederschlug, beispielsweise bei der Unterstützung von Patienten beim Gehen.

Woodcock genehmigte das Medikament. Interne FDA-Dokumente zeigten später, dass sie besorgt über die Zahlungsfähigkeit des Arzneimittelherstellers Sarepta Therapeutics in Cambridge, Massachusetts, war. In einem Memo des amtierenden Chefwissenschaftlers der FDA wurde Woodcock berichtet, dass Sarepta „kapitalisiert werden müsse“und untergehen könnte, wenn Exondys 51 abgelehnt würde. Exondys 51 kam mit einem Preis von 300.000 USD pro Jahr auf den Markt.

„Wir schauen uns kein Unternehmen an und sagen, dass es einen niedrigeren Standard haben wird, weil es arm ist, aber wir versuchen zu erkennen, dass kleine oder große Unternehmen niemals an der Entwicklung eines Arzneimittels arbeiten werden, wenn sie dies nicht tun Machen Sie einen Gewinn “, sagte Woodcock. "Unsere Aufgabe ist es, mit dem Feld und den Unternehmen zusammenzuarbeiten, um einen Weg nach vorne zu finden", sagte sie, insbesondere bei seltenen Krankheiten, bei denen ein großer Versuch unpraktisch ist.

Im vergangenen Monat empfahl der Beratende Ausschuss der Europäischen Arzneimittel-Agentur die Ablehnung des Antrags von Exondys 51 und sagte: „Weitere Daten waren erforderlich, um… dauerhafte Vorteile für den Patienten aufzuzeigen.“

Sarepta bittet das Komitee, es zu überdenken, teilte das Unternehmen in einer Pressemitteilung vom Juni mit.

Die Debatte über Exondys 51 konzentrierte sich auf den Wert eines sogenannten Ersatzendpunkts, einer biologischen oder chemischen Maßnahme, die als Ersatz dafür dient, ob das Medikament die Krankheit tatsächlich behandelt oder heilt. Ersatzmaßnahmen beschleunigen die Arzneimittelentwicklung, da sie einfacher und schneller zu messen sind als die Ergebnisse der Patienten.

Einige Ersatzmaßnahmen sind gut etabliert. Es wurde wiederholt nachgewiesen, dass die Senkung des Cholesterinspiegels Herzinfarkt und Schlaganfall reduziert. Andere sind es jedoch nicht, wie viel Dystrophin produziert werden muss, um Duchenne-Patienten zu helfen, und äußern Bedenken, dass Medikamente trotz ungewisser Vorteile zugelassen werden könnten.

Die Jury ist noch nicht über zwei andere Medikamente informiert, Folotyn und Sirturo, die aufgrund von Ersatzmessungen eine beschleunigte Zulassung erhalten haben. Es gibt keinen Beweis dafür, dass Folotyn Patienten mit einem seltenen Krebs - dem peripheren T-Zell-Lymphom - hilft, länger zu leben, während Sirturo, ein Antibiotikum gegen multiresistente Tuberkulose, möglicherweise tödliche Nebenwirkungen hat. Da sich beide Medikamente jedoch an kleine oder unterversorgte Bevölkerungsgruppen richteten, belohnte die FDA ihre Hersteller mit wertvollen Eigenschaften.

In einer klinischen Studie reduzierte Folotyn die Tumoren bei 29 von 107 Patienten, aber die Schrumpfung dauerte bei nur 13 Personen länger als 14 Wochen. Da jeder in der Studie Folotyn bekam, war nicht ersichtlich, ob das Medikament den Patienten helfen würde, besser zu werden als ein Placebo oder ein anderes Medikament. In der Zwischenzeit hatten 44 Prozent der Studienteilnehmer schwerwiegende Nebenwirkungen, darunter Wunden in den Schleimhäuten, einschließlich Mund, Lippen und Verdauungstrakt, sowie geringe Mengen an Blutzellen, die bei der Gerinnung helfen. Ein Patient starb, nachdem er mit Wunden und niedrigen weißen Blutkörperchen ins Krankenhaus eingeliefert worden war.

Laut einer Studie aus dem Jahr 2015 ist die Tumorschrumpfung eine häufig verwendete Ersatzmessung in Krebsstudien, sie weist jedoch häufig eine geringe Korrelation mit einer längeren Lebenserwartung auf. "Ich würde einem Patienten sagen, dass dieses Medikament einen Tumor mit größerer Wahrscheinlichkeit teilweise oder sogar vollständig schrumpfen lässt, aber das kann tatsächlich ein Pyrrhussieg sein, wenn es Ihnen nicht hilft, besser oder länger zu leben", sagte Mikkael Sekeres. Direktor des Leukämieprogramms im Cleveland Clinic Cancer Center, der 2009 bei der Podiumsdiskussion der FDA gegen die Zulassung von Folotyn gestimmt hat. Er wurde mit 10 zu 4 Stimmen überstimmt. Drei Jahre später lehnte die Europäische Arzneimittel-Agentur das Medikament ab.

Da das periphere T-Zell-Lymphom jedes Jahr nur etwa 9.000 Amerikaner betrifft, hat die FDA Folotyn als „Orphan“-Medikament ausgewiesen, was dem Hersteller Allos Therapeutics steuerliche Anreize und mindestens zwei zusätzliche Jahre Patentexklusivität bietet. Spectrum Pharmaceuticals mit Sitz in Nevada erwarb Allos im Jahr 2012. Mit mehr als 92.000 USD pro Behandlungszyklus ist Folotyn das meistverkaufte Produkt von Spectrum und verdiente 2017 43 Millionen USD.

Dr. Eric Jacobsen, klinischer Direktor des Lymphomprogramms für Erwachsene am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, ist von Folotyn desillusioniert, seit er Allos bei der Durchführung der ursprünglichen Studie geholfen hat. "Die Begeisterung für die Droge hat nachgelassen", sagte er. "Es ist schon lange auf dem Markt und es gibt keine zusätzlichen Daten, die auf einen Nutzen hinweisen." Er verschreibt jetzt zuerst andere Optionen, insbesondere wegen der Mundschmerzen, die Folotyn verursachen kann und die das Essen oder Trinken schmerzhaft machen.

Die FDA genehmigte Sirturo im Jahr 2012, ohne dass der Hersteller Johnson & Johnson nachweisen musste, dass Patienten mit dem Medikament von Tuberkulose geheilt wurden. Stattdessen musste Johnson & Johnson nur zeigen, dass die Behandlung, wenn sie zu einem traditionellen Medikamentenschema hinzugefügt wurde, Bakterien im Sputum schneller abtötete als das Regime allein. Sirturo war mit dieser Maßnahme erfolgreich, aber 10 Patienten, die es einnahmen, starben, fünfmal so viele wie die beiden in der Gruppe unter Placebo.

Dean Follmann, ein Biostatistikexperte an den National Institutes of Health, stimmte als Mitglied des FDA-Beratungsausschusses für die Zulassung von Sirturo, rang jedoch angesichts der höheren Sterblichkeitsrate mit dem Lesen der Sputumdaten: „Das Medikament könnte so giftig sein, dass es tötet Bakterien schneller, aber es tötet auch Menschen schneller. “

Das Ungleichgewicht bei den Todesfällen während der Studie "war ein Sicherheitssignal", das die FDA dazu veranlasste, "ihre schwerwiegendste Warnung bei der Produktkennzeichnung", eine sogenannte Box-Warnung, zu fordern, sagte die Sprecherin der Agentur, Walsh. In der Verpackung sei angegeben, dass Sirturo „nur für Patienten verwendet werden sollte, für die ansonsten kein wirksames TB-Regime bereitgestellt werden kann. Die derzeitige Kennzeichnung sorgt somit für eine sichere und effektive Verwendung. “

Gemäß einer Bestimmung des Nutzungsgebührengesetzes von 2007, die darauf abzielt, Behandlungen für Entwicklungsländer voranzutreiben, qualifizierte Sirturos Genehmigung Johnson & Johnson für einen Gutschein, der Herstellern ausgehändigt wurde, die ein Medikament gegen Tropenkrankheiten erfolgreich auf den Markt bringen. Der Gutschein kann in Zukunft für jedes Medikament verwendet werden, um eine Prioritätsprüfung zu beantragen - innerhalb von sechs Monaten anstelle der üblichen 10. In der Pharmaindustrie ist Zeit Geld, und es kann Hunderte von Millionen Dollar wert sein, Ihren Konkurrenten auf den Markt zu bringen. Gutscheine können auch an andere Arzneimittelhersteller verkauft werden und haben bis zu 350 Millionen US-Dollar eingesammelt. Sarepta erhielt einen Gutschein im Rahmen eines ähnlichen Programms für seltene pädiatrische Krankheiten, als die FDA Exondys 51 genehmigte.

In Südafrika, wo Sirturo hauptsächlich verwendet wird, wird das Medikament als hilfreiche Option für hoch medikamentenresistente Patienten angesehen. Eine Studie von Dr. Keertan Dheda in einem südafrikanischen Krankenhaus ergab, dass 45 von 68 Patienten, die Sirturo einnahmen, geheilt wurden, gegenüber 27 von 204, bevor das Medikament verfügbar war. Das schließt nicht aus, dass Sirturo eine kleine Gruppe von Patienten tötet, sagte Dheda, aber das Risiko ist "im Vergleich zur Krankheit selbst sehr gering".

Adrian Thomas, Johnson & Johnsons Vizepräsident für globale öffentliche Gesundheit, sagte in einem Interview, dass Beobachtungsergebnisse seit dem Inverkehrbringen des Arzneimittels ihn "viel zuversichtlicher machen, dass es kein ungeklärtes Ungleichgewicht in der Sterblichkeit mehr gibt" und dass "Nutzen / Risiko" bei arzneimittelresistenter Tuberkulose ist unglaublich vernünftig, wenn Sie keine andere Behandlungsmöglichkeit haben. “

Dennoch sagte die Weltgesundheitsorganisation in einem Bericht von 2016, dass die „Qualität der Beweise in Bezug auf Sirturo weiterhin sehr niedrig ist“. "Es gibt immer noch eine gewisse Restunsicherheit für die Mortalität", sagte die Gruppe, und "spezifische Schäden" für die Atemwege "werden weiterhin beobachtet."

Während die FDA die Zulassung von Arzneimitteln beschleunigt, ist es zufrieden, ein Jahrzehnt oder länger auf die Post-Marketing-Studien zu warten, denen die Hersteller zustimmen. Definitive Antworten zu Sirturo dürften bis 2022 fehlen, wenn Johnson & Johnson voraussichtlich ein ganzes Jahrzehnt nach der Zulassung des Arzneimittels seine Studie abschließen wird. Studien zu Nuplazid und Folotyn werden erst 2021 erwartet. Spectrum hat zwei FDA-Fristen für Post-Marketing-Studien zu Folotyn verpasst. Die Sprecherin von Spectrum, Ashley Winters, lehnte einen Kommentar ab.

Studien nach dem Inverkehrbringen dauern oft viel länger als Studien vor der Zulassung, auch weil es schwieriger ist, Patienten zu rekrutieren, die das Risiko haben, ein Placebo zu erhalten, wenn das Medikament auf dem Markt erhältlich ist. Da das Medikament bereits auf dem Markt ist, hat der Hersteller keinen finanziellen Anreiz mehr, seine Auswirkungen zu untersuchen - und kann Geld verlieren, wenn die Ergebnisse negativ sind. Von den von den Herstellern in den Jahren 2009 und 2010 vereinbarten Post-Marketing-Studien hatten 20 Prozent fünf Jahre später noch nicht begonnen, und weitere 25 Prozent waren noch nicht abgeschlossen.

Und obwohl dies so lange dauert, stützen sich die meisten Studien nach dem Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die auf der Grundlage von Ersatzmaßnahmen zugelassen wurden, wieder auf Proxy-Kriterien, anstatt die klinischen Auswirkungen auf die Gesundheit oder die Lebensdauer der Patienten zu untersuchen. In Folotyns Post-Marketing-Studien wird das sogenannte „progressionsfreie Überleben“oder die Zeit gemessen, die benötigt wird, bis die Tumoren wieder wachsen, aber nicht, ob die Patienten länger leben.

Der Nachweis, dass ein Medikament das Überleben verlängert, ist in Krebsstudien besonders schwierig, da Patienten nicht in einer Studie bleiben möchten, wenn sich ihre Krankheit verschlimmert, oder möglicherweise eine weitere experimentelle Behandlung hinzufügen möchten. "Bei Krebs werden wir wahrscheinlich keine saubere Antwort bekommen", sagte Woodcock. Stattdessen wäre der beste Beweis dafür, dass Krebsmedikamente wirksam sind, eine Erhöhung der nationalen Überlebensraten im Laufe der Zeit, sagte sie.

Laut Gesetz ist die FDA befugt, Geldstrafen zu verhängen oder sogar ein Medikament vom Markt zu nehmen, wenn ein Arzneimittelhersteller seine Anforderungen nach dem Inverkehrbringen nicht erfüllt. Laut Woodcock hat die Agentur ein Unternehmen jedoch nie mit einer Geldstrafe belegt, weil es eine Frist verpasst hat.

"Wir würden Geldstrafen in Betracht ziehen, wenn wir glauben, dass Unternehmen einfach ihre Füße hochziehen, aber wir hätten die Last zu zeigen, dass sie es wirklich nicht versuchen, und es wäre eine administrative Sache, die Unternehmen anfechten könnten", sagte Woodcock.

Selbst wenn Studien nach dem Inverkehrbringen verspätet bestätigen, dass Medikamente gefährlich sind, zieht die Agentur sie nicht immer vom Markt. Betrachten Sie Uloric, die Gichtbehandlung. Obwohl es die Harnsäure-Blutspiegel konsequent senkte, lehnte die FDA es 2005 und erneut 2006 ab, da Studien es mit Herz-Kreislauf-Problemen in Verbindung brachten. Eine dritte Studie des Herstellers Takeda Pharmaceutical aus Osaka, Japan, hat jedoch nicht die gleichen Alarme ausgelöst. Daher beschloss die Agentur 2009, das Medikament auf den Markt zu bringen, und bat Takeda um eine Post-Marketing-Studie mit 6.000 Patienten, um die kardiovaskulären Wirkungen des Medikaments zu klären.

Takeda brauchte mehr als acht Jahre, um die Studie abzuschließen. Es wurde festgestellt, dass Patienten unter Uloric ein um 22 Prozent höheres Sterberisiko aus irgendeinem Grund und ein um 34 Prozent höheres Risiko für herzbedingte Todesfälle hatten als Patienten, die Allopurinol, eine generische Alternative, einnahmen. Die FDA gab im November 2017 eine öffentliche Warnmeldung heraus, in der sie die Ergebnisse der Studie mitteilte, ließ Uloric jedoch auf dem Markt.

Der Bürger hat die Patienten gewarnt, die Einnahme von Uloric abzubrechen. "Es gibt keine Rechtfertigung für die Verwendung", sagte Carome. "Wenn die Ergebnisse der jüngsten Studie vor der FDA-Zulassung verfügbar gewesen wären, hätte die FDA das Medikament wahrscheinlich abgelehnt."

FDA-Sprecherin Walsh sagte, dass sie "eine umfassende Bewertung dieses Sicherheitsproblems durchführt und die Öffentlichkeit auf den neuesten Stand bringen wird, wenn wir neue Informationen haben."

Takeda arbeitet mit der FDA zusammen, um "eine umfassende Überprüfung durchzuführen", sagte Sprecherin Kara Hoeger in einer E-Mail. Das Unternehmen möchte sicherstellen, dass „Ärzte über umfassende und genaue Informationen verfügen, um fundierte Behandlungsentscheidungen treffen zu können“. Thomas Moore, leitender Wissenschaftler für Arzneimittelsicherheit und -politik am Institut für sichere Arzneimittelpraktiken, warnte davor, dass zukünftige Ergebnisse nach dem Inverkehrbringen zu Nuplazid ähnlich düster sein könnten. Uloric "ist die Geschichte von [Nuplazid], aber ein paar Jahre später", sagte er.

Dennoch treibt FDA-Kommissar Gottlieb weitere Abkürzungen voran. Im Mai kündigte er Pläne an, Gentherapien gegen Hämophilie zuzulassen, basierend darauf, ob sie den Gehalt an Gerinnungsproteinen erhöhen, ohne auf Anzeichen einer verminderten Blutung zu warten.

Vor zwei Jahren hatte ein vorsichtiger Dr. Ellis Unger, FDA-Direktor des Office of Drug Evaluation, vor genau dieser Initiative gewarnt. Nachdem Woodcock Exondys 51 im Jahr 2016 zugelassen hatte, schrieb Unger: „Eine Gentherapie zur Erzeugung eines fehlenden Gerinnungsfaktors könnte aufgrund einer winzigen, aber unwichtigen Änderung der Faktorwerte eine beschleunigte Zulassung erhalten. Der hier festgelegte Präzedenzfall könnte zur Zulassung führen von Arzneimitteln für seltene Krankheiten ohne wesentliche Wirksamkeitsnachweise. “

Gottlieb scheint weniger besorgt zu sein als Unger.

"Für einige dieser Produkte wird es auch zum Zeitpunkt der Genehmigung einige Unsicherheiten geben", sagte Gottlieb bei der Bekanntgabe des Plans. „Diese Produkte zielen zunächst auf verheerende Krankheiten ab, von denen viele tödlich sind und keine Therapie zur Verfügung stehen. In diesen Situationen waren wir traditionell bereit, mehr Unsicherheit zu akzeptieren, um den rechtzeitigen Zugang zu vielversprechenden Therapien zu erleichtern. “

Seine Entscheidung gefiel den Anlegern. Während an diesem Tag die Biotechnologie-Aktien insgesamt fielen, stiegen die Anteile der Hersteller von Hämophilie-Gentherapie.

ProPublica ist ein mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichneter investigativer Newsroom.