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MicroRNA im Nabelschnurblut kann das Risiko einer bevorstehenden hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) bei Neugeborenen signalisieren und potenzielle Vorteile gegenüber aktuellen diagnostischen Methoden bieten, so neue Forschungsergebnisse.

In einer Studie mit 160 Vollzeitkindern unterschieden zwei spezifische microRNAs (miR-374a-5p und miR-376c-3p) sowohl Säuglinge mit perinataler Asphyxie (PA) als auch Säuglinge mit HIE von gesunden Neugeborenen.

Um die klinische Anwendung der Ergebnisse zu verbessern, identifizierten die Forscher auch eine dritte microRNA (mir-181b-5p), mit deren Hilfe ermittelt werden kann, welche Neugeborenen von einer therapeutischen Hypothermie profitieren würden.

Die Notwendigkeit einer besseren Messung des HIE nach PA veranlasste die Forscher, nach einem Test zu suchen, der quantifizierbar, robust und früh genug verfügbar ist, um die Entscheidungsfindung in den ersten Stunden nach der Geburt zu steuern.

"Der Apgar-Score ist immer noch unser derzeit bestes Maß, aber er ist subjektiv", sagte der Studienforscher Deirdre M. Murray, MD, PhD, Professor an der Abteilung für Pädiatrie und Kindergesundheit am University College Cork, Irland, gegenüber Medscape Medical News.

"Kliniker finden es schwierig, sich auf die Apgar-Punktzahl zu verlassen, die von jemand anderem vergeben wurde, insbesondere von einem anderen Zentrum", fügte sie hinzu.

Die Ergebnisse wurden online am 28. Dezember in JAMA Neurology veröffentlicht.

MicroRNAs können nichtinvasiv in Nabelschnurblut gemessen werden. Die Feststellung, welche dieser winzigen Ribonukleinsäuren für eine Differentialdiagnose am besten geeignet ist, könnte zu schnellen Assays auf der Basis der Polymerasekettenreaktion im klinischen Umfeld führen, so die Forscher.

Die Forschung im Bereich microRNA ist noch recht neu. Frühere Studien zu miR-374a und miR-376c haben sich auf Krebs konzentriert. HIE bei Neugeborenen kann bei Neugeborenen zu einer langfristigen neurologischen Behinderung und zum Tod führen.

Aktuelle Diagnosestrategien umfassen Apgar-Scores, anfängliche Laktatmessungen und Basisdefizit, aber diese "haben einzeln schlechte positive Vorhersagewerte", schreiben die Forscher.

Darüber hinaus kann die Sarnat-Bewertungsskala von HIE mit Elektroenzephalogramm-Bewertung genau sein, wenn die Bewertung 24 Stunden nach der Geburt durchgeführt wird - dies kann jedoch zu spät sein, um mit der Behandlung zu beginnen.

"Obwohl therapeutische Hypothermie das Ergebnis verbessert, ist sie nur dann wirksam, wenn sie innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt begonnen wird. Während dieses engen Fensters müssen Babys identifiziert, stabilisiert und in ein Kühlzentrum gebracht werden", sagte Murray.

"Wir vermissen derzeit etwa 20% der Säuglinge, denen keine Kühlung angeboten wird, da sie nicht allein durch klinische Untersuchung identifiziert werden. Es gibt keinen robusten, quantifizierbaren Frühmarker, der klinische Entscheidungen unterstützt", fügte sie hinzu.

Die aktuelle Studie baut auf früheren Arbeiten derselben Forscher auf. Es zeigte miRNA-Profiling in einer menschlichen Neugeborenen-Kohorte und zeigte eine Herunterregulierung von Nabelschnurblut miR-374a-5p bei Säuglingen mit HIE.

Die Forscher untersuchten 90 Vollzeitkinder in Cork, Irland, im Rahmen der Studie Biomarker in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (BiHiVE1). In BiHiVE2, der Entdeckungsphase der Studie, wurden von Mai 2009 bis Juni 2011 80 Säuglinge in Zentren in Cork und in Stockholm, Schweden, eingeschlossen. Von insgesamt 170 Säuglingen wurden 160 in die endgültige Analyse einbezogen.

Die PA-Gruppe hatte biochemische oder klinische Anzeichen einer perinatalen Hypoxie, aber keine klinische Enzephalopathie.

Murray und Kollegen führten auch BiHIVE2 durch, eine zweite multizentrische Kohortenstudie. Sie haben Säuglinge von März 2013 bis Juni 2015 für diese Validierungsstudie eingeschrieben.

Die Forscher sammelten unmittelbar nach der Abgabe der Plazenta Nabelschnurblut und verarbeiteten die Proben innerhalb von 3 Stunden nach der Abgabe.

Die microRNAs, die in beiden Kohorten signifikant verändert wurden (miR-376c, miR-374a und miR-181b), regulieren RNA-Stoffwechselprozesse, postsynaptische Spezialisierung, DNA-Bindung und mehr.

In beiden Studien wurden gesunde Kontrollkinder aus ereignislosen Entbindungen eingesetzt, deren Ergebnisse bei der Neugeborenenuntersuchung normal waren und deren 5-Minuten-Apgar-Werte über 8 lagen.

In BiHiVE1 gab es signifikante Unterschiede zwischen den 16 Säuglingen in der milden HIE-Gruppe, fünf in der moderaten Gruppe und sechs mit schwerem HIE. Beispielsweise war miR-181b in der schweren Gruppe im Vergleich zur milden Gruppe signifikant reduziert (Median 0, 08; Interquartilbereich [IQR] 0, 04 - 0, 21 gegenüber 0, 82; IQR 0, 36 - 1, 38; P = 0, 01).

Die Forscher analysierten 12 microRNAs in BiHiVE1. In diesem Panel entdeckten sie fünf microRNAs, die bei betroffenen Säuglingen unterschiedlich exprimiert wurden: miR-374a, miR-376c, miR-410, miR-181b und miR-199a.

Sie betrachteten auch miR-376a, das einen starken, aber nicht signifikanten Trend bei der Unterscheidung von PA von HIE zeigte, und miR-155, da es eine Rolle bei der Immunantwort und der Aktivierung der Mikroglia spielen könnte.

Letztendlich führte dieser Prozess zu den drei interessierenden microRNAs. Jedes war in der Validierungsstudie im Nabelschnurblut betroffener Säuglinge signifikant reduziert.

Zum Beispiel war miR-374a-5p bei Säuglingen, bei denen HIE diagnostiziert wurde, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe niedriger (mittlere relative Quantifizierung 0, 38; IQR 0, 17 - 0, 77 gegenüber 0, 95; IQR 0, 68 - 1, 19; P = 0, 009).

Zusätzlich war miR-376c-3p bei Säuglingen mit PA im Vergleich zu gesunden Kontrollkindern (Median 0, 42; IQR 0, 21 - 0, 61 gegenüber 0, 90; IQR 0, 70 - 1, 30; P = 0, 004) und mir-181b- signifikant verringert. 5p war bei Säuglingen, die für eine therapeutische Hypothermie in Frage kamen, verringert (Median 0, 27; IQR 0, 14 - 1, 41 gegenüber 1, 18; IQR 0, 70 - 2, 05; P = 0, 02).

Der letztere Befund weist darauf hin, "dass miRNAs nützlich sein können, um diejenigen Säuglinge zu identifizieren, denen eine therapeutische Hypothermie angeboten werden sollte", sagte Murray.

"In zwei getrennten Kohorten von Säuglingen mit hypoxischer ischämischer Enzephalopathie … haben wir gezeigt, dass microRNA-Veränderungen im Nabelschnurblut von Säuglingen mit HIE vorhanden sind", sagte Murray.

Insbesondere ein negativer Vorhersagewert von 99% aus miR-181b könnte diese miRNA zu einem nützlichen Werkzeug im klinischen Umfeld machen, da sie quantifizierbar und nicht subjektiv ist, so die Forscher.

Nachdem einige der Akteure identifiziert wurden, könnte die zukünftige Forschung die Rollen untersuchen, die sie spielen.

"Wir werden versuchen, mehr über die beteiligten microRNAs zu erfahren und herauszufinden, ob sie nur unschuldige Zuschauer sind oder ob sie eine Rolle bei der Pathogenese der hypoxischen ischämischen Beleidigung spielen", sagte Murray. Sie fügte hinzu, dass Zell- und Kleintiermodellstudien geplant sind.

"MicroRNAs können innerhalb einer Zelle leicht überexprimiert oder inhibiert werden. Wir sind daher sehr gespannt, ob sie in Zukunft therapeutische Ziele darstellen könnten", sagte sie.

Darüber hinaus "werden wir frühe postnatale Proben untersuchen, um festzustellen, ob die Auswirkungen 1 Stunde nach der Entbindung signifikant bleiben", um möglicherweise ihren klinischen Nutzen zu erweitern.

Sarka Pospisilova, PhD, Leiterin des Zentrums für Molekulare Medizin am Universitätsklinikum Brno, Tschechische Republik, kommentierte die Ergebnisse für Medscape Medical News und stellte fest, dass eine erhöhte oder verringerte Expression verschiedener miRNAs unter hypoxischen Bedingungen bereits beschrieben wurde, z verschiedene Krebsarten.

"Diese microRNAs scheinen auch bei fetaler Hypoxie vielversprechende Biomarker zu sein. Das Problem ist jedoch die extreme Variabilität der miRNA-Expression", sagte Pospisilova, der nicht an der Studie beteiligt war.

"Die Geburt selbst ist ein sehr komplexer und komplizierter Prozess mit großem Einfluss auf die Expression ausgewählter biologischer Marker. Um einen zuverlässigen Biomarker zu etablieren, ist es daher erforderlich, eine sehr umfangreiche Studie mit Hunderten von Patienten durchzuführen", fügte sie hinzu .

Die Notwendigkeit, bei gefährdeten Säuglingen innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt mit der therapeutischen Hypothermie zu beginnen, erfordert eine "perfekte Zusammenarbeit" zwischen Geburtshelfern und Molekularbiologen. Darüber hinaus sollten molekularbiologische Labors in Entbindungskliniken 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche geöffnet sein, "was weit vom Standard entfernt ist", fügte sie hinzu.

"Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue Biomarker, die in dieser Studie ausgewählt wurden, sehr vielversprechend sind. Eine weitere Studie an einer größeren Kohorte ist jedoch erforderlich, um zu bestätigen, dass diese miRNAs zuverlässige Biomarker für den klinischen Einsatz sind", sagte Pospisilova.

Sie und ihre Kollegen führten eine im Dezember veröffentlichte Studie durch, die das Potenzial einer anderen microRNA, miR-201, als Marker für akute fetale Hypoxie belegt.

Die Studie wurde vom National Children's Research Centre, dem Health Research Board, einem Preis des Science Foundation Research Centre und einem Stipendium der Science Foundation Ireland finanziert. Die Autoren und Dr. Pospisilova haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

JAMA Neurol. Online veröffentlicht am 28. Dezember 2019. Zusammenfassung

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