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Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) erhöht das Vorliegen einer messbaren Resterkrankung (MRD) vor einer Knochenmarktransplantation das Rückfallrisiko bei Patienten, die ein Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität erhalten, im Vergleich zu Patienten ohne MRD signifikant. Dies deutet darauf hin, dass Patienten, bei denen Hinweise auf eine MRD vorliegen, eine Konditionierung mit höherer Intensität erhalten sollten, sagen Forscher, die eine neue Analyse aus der Phase-3-Studie 0901 melden.

"Dies ist die erste Demonstration aus einer randomisierten klinischen Umgebung, dass die Wahl einer anderen Therapie für AML-Patienten mit MRD das Überleben verbessern kann", so Christopher Hourigan, DM, DPhil vom Labor für myeloische Malignitäten, Abteilung für Hämatologie, Nationales Institut für Herz, Lunge und Blut Die National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, berichteten gegenüber Medscape Medical News.

"Bei Patienten ohne genomischen Nachweis einer Resterkrankung vor der Transplantation war das Überleben bei Konditionierung mit reduzierter Intensität und myeloablativen Bedingungen mit hoher Intensität nicht anders", fügte er hinzu.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verwendung eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation anstelle des üblichen hochintensiven myeloablativen Regimes für einige Patienten ermutigende Ergebnisse liefert und die Toxizität für AML-Patienten in Remission verringert.

In der zuvor berichteten klinischen Studie der Phase 3 0901 umfasste das Netzwerk für klinische Studien zu Blut- und Marktransplantationen AML-Patienten in Remission und fand mit dem Ansatz mit geringerer Intensität eine wesentlich höhere Rückfallrate.

Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da für diejenigen, die eine hochintensive myeloablative Konditionierung erhielten, ein klarer Überlebensvorteil bestand.

"Bemerkenswerterweise trat mehr als die Hälfte der AML-Patienten, die eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhielten, innerhalb von 18 Monaten nach der Transplantation zurück", sagte Hourigan.

Die neue Analyse der Daten aus dieser Studie, die Hourigan hier auf der Jahrestagung 2019 der European Hematology Association (EHA) vorstellte, untersuchte die Faktoren, die für das erhöhte Rückfallrisiko eine Rolle spielten.

Hourigan und seine Kollegen bewerteten in der 0901-Studie vorkonditionierende Proben von 188 AML-Patienten. Die Patienten waren in Bezug auf die Ausgangsmerkmale wie Alter, Geschlecht, Krankheitsrisiko, Spendertyp, Spenderübereinstimmung und Transplantattyp gut aufeinander abgestimmt.

Sie fanden heraus, dass 31% der Patienten in der hochintensiven myeloablativen Gruppe und 33% in der Gruppe mit reduzierter Intensität keine genomischen Varianten hatten, die auf eine MRD hinweisen. Die nachfolgenden Überlebensraten unterschieden sich nicht zwischen diesen Gruppen (3-Jahres-Gesamtüberleben: 58% gegenüber 65%; P = 0, 98).

Bei den Patienten mit nachweisbaren Varianten, die vor der Konditionierung auf eine MRD hinweisen, war die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei den Patienten in der hochintensiven Konditionierungsgruppe signifikant besser als bei den Patienten in der reduzierten Intensitätsgruppe (61% vs. 44%; P = 0, 02).

Insgesamt hatten 76% der Patienten mit Rückfall vor der Konditionierung mindestens eine nachweisbare Variante.

Nach Bereinigung um Faktoren wie das Krankheitsrisiko und die Spendergruppe hatten Patienten mit nachweisbaren Varianten, die auf eine MRD hinwiesen und anschließend die Konditionierung mit reduzierter Intensität erhielten, ein fast sechsmal höheres Rückfallrisiko (Hazard Ratio [HR], 5, 98; 95) % Konfidenzintervall [CI], 3, 19 - 11, 26; P <0, 001).

Bei diesen Patienten war das krankheitsfreie Überleben ebenfalls signifikant verringert (HR 2, 80; 95% CI 1, 76 - 4, 44; P <0, 001), ebenso wie das Gesamtüberleben (HR 2, 16; 95% CI 1, 30 - 3, 60; P =) .003) im Vergleich zur Konditionierungsgruppe mit höherer Intensität.

Obwohl in der ursprünglichen Studie die Mortalität im Zusammenhang mit der Toxizität aufgrund der Behandlung selbst bei den Patienten, die das hochintensive Regime erhielten, signifikant höher war, deuten die neuen Ergebnisse darauf hin, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis durch diesen MRD-Befund ausgeglichen werden könnte, sagen die Forscher.

"Wir zeigen, dass die insgesamt erhöhte Toxizität für diejenigen im hochintensiven myeloablativen Arm durch ein verringertes Risiko eines AML-Rückfalls bei denen mit genomischen Hinweisen auf eine Resterkrankung vor der Transplantation ausgeglichen wurde", sagte Hourigan.

Die Ergebnisse liefern wichtige Beweise dafür, dass MRD eine Schlüsselrolle bei der Ermöglichung eines individuelleren Therapieansatzes spielen kann, fügte Hourigan hinzu.

"Als Arzt, der Patienten mit akuter Leukämie behandelt, eröffnen diese Ergebnisse für mich viele interessante Fragen und einige offensichtliche Möglichkeiten, die therapeutischen Ergebnisse für unsere AML-Patienten potenziell zu verbessern", sagte er.

"[Eine Frage] ist zum Beispiel, ob die Erhaltungstherapie mit kürzlich zugelassenen zielgerichteten Wirkstoffen wie FLT3 [fms-ähnliche Tyrosinkinase 3] oder IDH [Isocitratdehydrogenase] -Inhibitoren eine Rolle bei der Verringerung des Rückfalls bei Patienten spielt, die eine verringerte Intensität erhalten Konditionierung vor der Transplantation ", sagte Hourigan.

Die Forscher bewerteten die MRD mithilfe einer ultra-tiefen fehlerkorrigierten Genomsequenzierungstechnologie der nächsten Generation, die derzeit nur für Forschungszwecke verfügbar ist, erklärte Hourigan. Aber er sagte, dass die Ergebnisse eine Rolle für MRD-Tests in der Zukunft unterstreichen.

"Es ist leicht vorstellbar, dass Transplantationsärzte routinemäßig Informationen über AML-Resterkrankungen in ihre therapeutischen Entscheidungen einbeziehen", sagte er.

Das internationale Konsenskomitee des Europäischen Leukämie-Netzwerks für AML-MRD-Experten (dem Hourigan angehört) hat kürzlich Richtlinien für klinische Tests von MRD bei AML unter Verwendung bestehender Technologien wie Polymerasekettenreaktion und Durchflusszytometrie veröffentlicht.

Charles Craddock, MD, MPH, Professor für Hämato-Onkologie am Zentrum für klinische Hämatologie des Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Vereinigtes Königreich, stimmte zu, dass die Studie die Frage offen lässt, ob andere Bewertungsinstrumente dies zulassen würden zeigen ähnliche Ergebnisse.

"Es wäre äußerst interessant zu sehen, ob der gleiche Rückfalleffekt bei der Knochenmarkuntersuchung mit Standard-Durchflusszytometrie beobachtet werden kann", sagte er gegenüber Medscape Medical News.

Die Studie bietet wertvolle Erkenntnisse, die einer weiteren Validierung bedürfen, sagte er.

"Dies ist eine wichtige Studie, da es sich um eine der ersten prospektiven Analysen der Auswirkungen messbarer Resterkrankungen auf das Ergebnis einer Transplantation handelt", sagte Craddock.

"Dies sind potenziell praxisverändernde Daten, die jedoch in weiteren prospektiven randomisierten Studien bestätigt werden müssen", fügte er hinzu.

"Anders als bei der Bewertung neuer Medikamente, bei denen große, randomisierte, kontrollierte Studien durchgeführt wurden, bevor ein Medikament zugelassen wurde, gibt es nur sehr wenige gute, große, prospektive Studien, in denen Innovationen bei der Transplantation bewertet werden. Die Autoren sind daher zu begrüßen", kommentierte er.

Hourigan unterhält Forschungsbeziehungen zu Merck, Sellas Life Sciences, Qiagen, Archer, Janssen und Novartis als NIH-Beamter in Beiräten. Craddock hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Jahrestagung 2019 der European Hematology Association (EHA): Abstract LB2600. Präsentiert am 14. Juni 2019.

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