Anonim

Zwei weitere Alzheimer-Medikamentenkandidaten wurden in die Liste der Fehler bei der Suche nach einer Behandlung für die Krankheit aufgenommen.

Lanabecestat (Lilly), ein Inhibitor des Beta-Site-Amyloid-Vorläuferprotein-spaltenden Enzyms (BACE), und das Antibiotikum Minocyclin konnten den kognitiven Rückgang in randomisierten kontrollierten Studien bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit nicht verlangsamen.

Zwei Lanabecestat-Studien wurden zusammen in einem Artikel veröffentlicht, der online am 25. November in JAMA Neurology veröffentlicht wurde, und die Minocyclin-Studie wurde online am 18. November in derselben Zeitschrift veröffentlicht.

In einem Audio-Interview mit JAMA Neurology erklärte Dr. John Sims, leitender medizinischer Direktor bei Lilly und leitender Autor des Lanabecestat-Artikels, dass das Medikament die Bildung des für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloid-Beta-Proteins durch Blockierung blockieren soll das BACE-Enzym.

"Wir haben gezeigt, dass Lanabecestat 50% bis 75% der Proteinbildung blockiert, und es hat in Tiermodellen sowie in menschlichem CSF und Plasma eine robuste Reduktion von Amyloid Beta in Gehirn und Liquor cerebrospinalis (CSF) gezeigt", sagte Sims .

Die Autoren stellen fest, dass die negativen Ergebnisse der beiden aktuellen Lanabecestat-Studien mit den zuvor berichteten Phase-3-Studien mit zwei anderen BACE-Inhibitoren, Umibecestat und Verubecestat, übereinstimmen, die beide den kognitiven Rückgang nicht verlangsamen konnten.

"Obwohl es unwahrscheinlich erscheint, dass derzeitige BACE-Inhibitoren eine wirksame krankheitsmodifizierende Behandlung für symptomatische Alzheimer-Krankheit darstellen, sind künftige Studien erforderlich, um festzustellen, ob eine Verringerung der Amyloid-Beta-Produktion in früheren Stadien des Krankheitskontinuums oder in anderen hochgradigen Fällen einen bedeutenden klinischen Nutzen bringen kann." Risikopopulationen ", schließen sie.

Sims beschrieb die aktuellen Ergebnisse als "sicherlich enttäuschend".

"Vor diesen Ergebnissen gab es das Gefühl, dass es eine gute Idee war, früher in den Krankheitszustand einzusteigen - vielleicht sogar bevor sich Symptome entwickeln. Seitdem haben wir jedoch erfahren, dass ein anderer BACE-Hemmer, der sehr früh getestet wurde, ebenfalls wegen Sinnlosigkeit gestoppt wurde sogar ein Hinweis auf eine Verschlechterung der Droge.

"Jetzt gibt es eine Handvoll chemischer Moleküle, die das BACE-Enzym hemmen, und keines von ihnen hat funktioniert", betonte Sims. "Wir sind gerade dabei, all diese Daten zusammenzustellen, um zu sehen, ob wir verstehen können, ob hier noch Platz für diesen Mechanismus vorhanden ist."

Die beiden derzeit gemeldeten Studien sind die von Lilly finanzierten Studien AMARANTH und DAYBREAK-ALZ.

AMARANTH war eine randomisierte, doppelblinde Phase-2/3-Studie, an der 2218 Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit teilnahmen, definiert als das Kontinuum von Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die auf Alzheimer zurückzuführen sind, und Patienten, bei denen eine leichte Alzheimer-Demenz diagnostiziert wurde.

DAYBREAK-ALZ war eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie mit Lanabecestat, an der 1722 Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz teilnahmen.

In beiden Studien wurde bei Patienten das Vorhandensein von Amyloid bestätigt und auf einmal tägliche orale Dosen von Lanabecestat 20 mg, Lanabecestat 50 mg oder Placebo randomisiert.

Beide Studien wurden wegen Sinnlosigkeit vorzeitig abgebrochen. 539 Patienten beendeten AMARANTH und 76 Patienten beendeten DAYBREAK.

Das primäre Ergebnis beider Studien war eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der 13-Punkte-Skala zur Beurteilung der Alzheimer-Krankheit - kognitive Subskala. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten die kooperative Alzheimer-Studie - Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebensinventars, die Bewertung der klinischen Demenz, der Fragebogen zu funktionellen Aktivitäten, die Mini-Mental State Examination (MMSE) und das neuropsychiatrische Inventar.

Zwischenergebnisse zeigten keine konsistenten, reproduzierbaren dosisabhängigen Befunde zu primären oder sekundären Wirksamkeitsmaßnahmen.

"Insgesamt hatte keine der Dosen einen ausreichenden Einfluss auf die Krankheit. Es sah so aus, als ob die niedrige Dosis in der AMARANTH-Studie einen sehr geringen Effekt gehabt hätte, aber dies wurde in der DAYBREAK-Studie, in der die niedrige Dosis aussah, nicht wiederholt." etwas schlimmer als Placebo ", kommentierte Sims.

Zu den funktionellen Scores fügte er hinzu: "Im Wesentlichen waren die Linien in AMARANTH übereinander. In DAYBREAK gab es einen etwas schlechteren Effekt mit der niedrigen Dosis und einen etwas besseren Effekt mit der höheren Dosis, aber insgesamt gab es keine signifikante Bewegung . "

Die Forscher berichten, dass Lanabecestat in AMARANTH zu einer erheblichen dosisabhängigen Verringerung der CSF-Konzentrationen von Aβ1-40 und Aβ1-42 führte. Darüber hinaus war das Medikament im Vergleich zu Placebo mit einer stärkeren Verringerung der Dichte der neuritischen β-Amyloid-Plaques gegenüber dem Ausgangswert verbunden, aber auch mit einem größeren Volumenverlust des Hippocampus.

Das Medikament war auch mit Nebenwirkungen verbunden, wobei psychiatrische Symptome, Gewichtsverlust und Veränderungen der Haarfarbe bei einem höheren Prozentsatz der Patienten, die Lanabecestat erhielten, als bei Placebo berichtet wurden.

Er stellte fest, dass das BACE-Enzym zusätzlich zu Amyloid Beta eine Reihe anderer Proteine ​​verarbeitet, und schlug vor, dass dies der Mechanismus hinter einigen der mit dem Medikament beobachteten Sicherheitssignale sein könnte.

Sims sagte, es sei nicht bekannt, warum diese Moleküle nicht wie erwartet funktioniert hätten.

"Eine Hypothese ist, dass die Amyloid-Hypothese keine gültige ist. Dies hat in letzter Zeit viel Anerkennung gefunden, da andere Anti-Amyloid-Ansätze gescheitert sind", bemerkte er. "Aber ich denke, wir sind immer noch zuversichtlich, dass die Amyloid-Hypothese wahr ist, und wir haben viele wissenschaftliche Daten, die dies unterstützen."

"Wir wissen immer noch nicht, ob es für die Bekämpfung von Amyloid-Beta erforderlich ist, noch früher als hier beschrieben einzusteigen und Medikamente zu verwenden, die sicherer sind und weniger Probleme mit dem Ziel haben. Ich denke, dies wird auch in den nächsten Jahren eine große Debatte sein." Jahre ", sagte Sims.

Er sagt, dass es immer noch Potenzial gibt, auf das andere wichtige Alzheimer-Protein, Tau, abzuzielen, und dass derzeit Studien in diesem Bereich durchgeführt werden. Und die Verfügbarkeit von blutbasierten Biomarkern wird die Rekrutierung der richtigen Patienten für Studien erleichtern, was bei der nächsten Alzheimer-Forschungswelle helfen wird, fügte er hinzu.

Die Minocyclin-Studie wurde von einer britischen Gruppe unter der Leitung von Robert Howard, MD, University College London, durchgeführt.

Sie erklären, dass Minocyclin bei Alzheimer wegen seiner entzündungshemmenden Wirkung untersucht wurde. Die Alzheimer-Krankheit ist mit immunbezogenen und entzündlichen Genen assoziiert, und die Akkumulation von Amyloid Beta stimuliert die mikrogliale Produktion von proinflammatorischen Mitteln, die mit Neurodegeneration assoziiert sind.

Minocyclin ist ein entzündungshemmendes Tetracyclin, das die Blut-Hirn-Schranke passiert und proinflammatorische Mikroglia hemmt. Es hat in Labor- und Tierstudien viele Anti-Amyloid-Wirkungen gezeigt, einschließlich der Verringerung des neuronalen Todes und der Lerndefizite bei Ratten nach der Verabreichung von Amyloid-Beta.

Für die aktuelle MADE-Studie (Minocyclin bei Alzheimer-Wirksamkeit) untersuchten die Forscher, ob Minocyclin den Rückgang der kognitiven und funktionellen Fähigkeiten bei Menschen mit leichter Alzheimer-Krankheit über einen Zeitraum von 2 Jahren verlangsamt und ob Minocyclin in einer höheren Dosis von 400 mg als 200 verabreicht wird -mg Dosis in der Standardpraxis verwendet verbesserte Wirksamkeit.

Die MADE-Studie wurde vom britischen National Institute of Health Research und dem UK Medical Research Council finanziert.

Die Studie umfasste 32 Gedächtniskliniken des National Health Service und randomisierte 554 Patienten mit der Diagnose einer leichten Alzheimer-Krankheit, die 24 Monate lang Minocyclin (200 oder 400 mg / Tag) oder Placebo erhielten.

Primäre Zielgrößen waren die Abnahme des standardisierten MMSE (sMMSE) -Scores und der Bristol Activities of Daily Living Scale (BADLS).

Die Ergebnisse zeigten, dass weniger Teilnehmer die Behandlung mit 400 mg Minocyclin (28, 8%) als mit 200 mg Minocyclin (61, 9%) oder Placebo (63, 7%) abgeschlossen hatten, hauptsächlich aufgrund von Nebenwirkungen wie gastrointestinalen und dermatologischen Symptomen und Schwindel.

Die Abnahme der sMMSE-Werte über 24 Monate in der kombinierten Minocyclin-Gruppe war ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (4, 1 vs. 4, 3 Punkte). Die Abnahme der mittleren sMMSE-Werte war in der 400-mg-Gruppe geringer als in der 200-mg-Minocyclin-Gruppe (3, 3 gegenüber 4, 7 Punkten).

Die Verschlechterung der BADLS-Werte über 24 Monate war in allen Gruppen ähnlich: 5, 7 in der 400-mg-Gruppe, 6, 6 in der 200-mg-Gruppe und 6, 2 in der Placebo-Gruppe.

Die Ergebnisse waren in verschiedenen Patientenuntergruppen und in Sensitivitätsanalysen ähnlich, wobei fehlende Daten berücksichtigt wurden.

Forscher sagen, dass das Versagen der Minocyclin-Behandlung, das Fortschreiten des kognitiven und funktionellen Rückgangs bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen, enttäuschend ist, da Hinweise darauf vorliegen, dass eine Neuroinflammation für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit von entscheidender Bedeutung ist und die entzündungshemmenden und neuroprotektiven Wirkungen von Minocyclin gegeben sind. Sie glauben jedoch, dass ihre Ergebnisse aus der aktuellen Studie robust sind.

Sie weisen darauf hin, dass nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in klinischen Studien ebenfalls nicht verlangsamen konnten.

"Unsere Ergebnisse entsprechen denen von Studien mit Minocyclin bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, bei denen Minocyclin trotz präklinischer Untersuchungen, die auf Neuroprotektion hindeuten, die Ergebnisse bei Amyotropher Lateralsklerose verschlechterte, keinen Einfluss auf die Huntington-Krankheit, die Atrophie des multiplen Systems und negative Symptome der Schizophrenie hatte und nur kurz war -term Vorteile bei Multipler Sklerose ", berichten sie.

Sie schlagen drei mögliche Erklärungen für die negativen Ergebnisse der Studie vor. Erstens kann eine Neuroinflammation bei Alzheimer eher eine Reaktion auf pathologische Merkmale der Krankheit als ein wichtiger Faktor bei der Neurodegeneration sein. Zweitens hatte Minocyclin in den in der MADE-Studie verabreichten Dosen möglicherweise keine ausreichende Aktivität, um die Wirksamkeit zu zeigen. Und drittens könnte Minocyclin eine gewisse Wirksamkeit gegen Alzheimer haben, aber die Behandlungseffekte waren zu gering, um nachweisbar zu sein.

In einem begleitenden Leitartikel schreibt Dr. Lon S. Schneider von der Keck School of Medicine der University of Southern California in Los Angeles: "Angesichts von Dutzenden von Therapiefehlern fehlen Wirksamkeitsnachweise für andere Arzneimittel oder Arzneimittelklassen als Cholinesterasehemmer Nach früheren negativen Minocyclin-Studien für andere neurologische Erkrankungen und dem Fehlen eines klaren, validierten Wirkstoffziels für die Alzheimer-Krankheit war die mangelnde Wirksamkeit von Minocyclin nicht überraschend. "

Er weist jedoch darauf hin, dass die MADE-Studie eine pragmatische, kostengünstige Studie war und ein Beispiel für "einen effizienten Einsatz von Ressourcen, einen potenziell schnellen Weg, um ein wiederverwendetes Medikament voranzubringen und eine Antwort zu erhalten" ist.

Keith Fargo, PhD, Direktor von Scientific Programs & Outreach, Alzheimer Association, kommentierte diese neuesten Studien für Medscape Medical News wie folgt: "Die Ergebnisse dieser klinischen Studien sind enttäuschend. Wir lernen jedoch aus jeder Forschungsstudie Neues - unabhängig davon ob die Ergebnisse positiv oder negativ sind. "

"Alzheimer und andere Demenzerkrankungen sind komplexe Krankheiten, und wir müssen alle potenziellen Behandlungsziele vorantreiben, um das Rätsel dieser verheerenden Zustände zu lösen. Wir sind den Forschern und Einzelpersonen, die an diesen Studien teilgenommen haben, dankbar, dass sie unsere wissenschaftlichen Erkenntnisse auf dem Weg zu einer wirksamen Krankheit weiterentwickelt haben Behandlung von Alzheimer und allen Demenzerkrankungen ", fügte er hinzu.

JAMA Neurol. Online veröffentlicht am 18. November 2019. Volltext (Minocyclin-Studie), Editorial

JAMA Neurol. Online veröffentlicht am 25. November 2019. Volltext (Lanabecestat-Studien)

Weitere Neuigkeiten zu Medscape Neurology finden Sie auf Facebook und Twitter