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Wöchentliche Ketamininfusionen haben eine schnelle, kumulative und anhaltende antidepressive Wirkung bei Menschen mit behandlungsresistenter Depression (TRD).

Die Forscher wiesen 41 Teilnehmern mit TRD nach dem Zufallsprinzip ein, indem sie ein Doppelblind-Crossover-Modell verwendeten, um einzelne Infusionen von Ketamin mit Midazolam, einem kurzwirksamen Benzodiazepin, das als Placebo-Kontrolle diente, zu vergleichen.

Teilnehmer, die nach ihrer ersten Infusion einen Rückfall erlitten hatten, erhielten 6 offene Ketamininfusionen, die über einen Zeitraum von zwei Wochen dreimal wöchentlich verabreicht wurden.

Patienten, die eine einzelne Ketamininfusion erhielten, zeigten eine stärkere Verringerung der depressiven Symptome im Vergleich zu Patienten, die Midazolam erhielten, und wiederholte Infusionen verdoppelten die Antidepressivum-Ansprechrate.

"Dies ist meines Wissens die erste Studie, die gezeigt hat, dass wir die Häufigkeit der [Ketamin] -Infusionen verringern können, sobald jemand eine Reaktion erhalten hat, und dennoch die antidepressiven Wirkungen beibehalten können", so die leitende Autorin Jennifer L. Phillips, PhD, von Royal's Das Institut für psychische Gesundheitsforschung in Ottawa, Kanada, sagte gegenüber Medscape Medical News.

"Durch diese Studie konnten wir eine viel praktischere Art der Verabreichung von Ketamin in einer klinischen Umgebung testen", sagte sie.

Die Studie wurde online am 29. März im American Journal of Psychiatry veröffentlicht.

"Die Studie wurde durch zwei wichtige unerfüllte Bedürfnisse bei der Behandlung von Depressionen motiviert, nämlich den Bedarf an Medikamenten, die bei Patienten eine höhere Ansprech- und Remissionsrate hervorrufen, und den Bedarf an Medikamenten mit schnelleren Antidepressiva", sagte Phillips.

"Im Vergleich zu anderen Medikamenten zur Behandlung von Depressionen hat Ketamin diese einzigartigen Eigenschaften", fügte sie hinzu.

Obwohl Ketamin "eine rasche Abnahme der depressiven Symptome hervorruft, sind seine Wirkungen nicht von langer Dauer. Das Ziel unserer Studie war es, besser zu verstehen, wie wir Ketamin am besten verabreichen können, um seine antidepressiven Wirkungen zu maximieren und zu verlängern", sagte Phillips.

Um die Frage zu untersuchen, ordneten die Forscher 41 Erwachsene mit TRD (mittleres [SD] Alter 41, 7 [12, 3] Jahre, 56% weiblich) zufällig einer von zwei Gruppen zu, die in einem dreiphasigen Prozess verglichen wurden.

Die Teilnehmer mussten die DSM-IV-TR-Kriterien für eine Major Depression (MDD) erfüllen und behandlungsresistent sein (definiert als Nichtansprechen auf zwei oder mehr Antidepressiva verschiedener pharmakologischer Klassen und zwei Augmentationsstrategien bei angemessenen Dosen für 6 oder mehr) Wochen jeweils während der vorliegenden Folge).

Darüber hinaus mussten die Teilnehmer beim Screening und bei der Randomisierung auf der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) mindestens 25 Punkte erzielen, wobei sich zwischen diesen Besuchen nicht mehr als 20% verbesserten.

In Phase 1 wurde den Teilnehmern zufällig 1: 1 zugewiesen, um eine einzelne Infusion von entweder Ketamin oder Midazolam zu erhalten, und sie wurden dann "gekreuzt", um die entgegengesetzte Infusion von dem zu erhalten, was sie ursprünglich erhalten hatten.

"Nach entweder 7 Tagen oder der Rückkehr depressiver Symptome (wenn der Teilnehmer eine antidepressive Reaktion auf das erste Medikament hatte) erhielten die Teilnehmer eine einzelne Infusion des zweiten Medikaments und wir maßen die Veränderung der depressiven Symptome mit jedem Medikament", sagte Phillips.

Um als rezidiviert in eine Depression angesehen zu werden, mussten die Teilnehmer eine Rendite von 80% ihres MADRS-Ausgangswerts erzielen, um mit der zweiten Phase-1-Infusion fortzufahren und dann mit Phase 2 zu beginnen. Ziel von Phase 2 war es, die Wiedereinsetzung von zu testen Antidepressivum Reaktion nach Rückfall und Bewertung der Wirksamkeit von wiederholten Infusionen.

Während der Phase 2 erhielten Teilnehmer mit Rückfällen einen Kurs mit 6 offenen Ketamininfusionen, die über einen Zeitraum von zwei Wochen dreimal pro Woche verabreicht wurden.

Diejenigen, bei denen eine antidepressive Reaktion auf Ketamin auftrat (definiert als eine Abnahme [Verbesserung] des MADRS-Gesamtscores um ≥ 50% vom Ausgangswert bis zur Bewertung nach Phase 2), traten in Phase 3 ein.

Das Ziel von Phase 3 war es, die Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirkung zu testen, wenn die Häufigkeit für weitere 4 Wochen auf einmal wöchentliche Infusionen reduziert wurde.

Diejenigen, die in Phase 2 nicht auf Ketamin reagierten, beendeten die Studie.

"Der Vorteil eines Crossover-Designs besteht darin, dass jeder Teilnehmer als seine eigene Kontrolle fungiert und wir die antidepressiven Wirkungen jedes Medikaments, das bei denselben Personen getestet wird, direkt vergleichen können", erklärte Phillips.

Teilnehmer, die Phase 1 abgeschlossen hatten, erhielten die beiden Infusionen im Abstand von durchschnittlich 10 (6) Tagen.

Die Forscher verwendeten eine Modellierung mit zufälligen Effekten, angepasst an den MADRS-Ausgangswert und die Reihenfolge der Arzneimittelverabreichung, und fanden signifikante Haupteffekte für das Arzneimittel (F = 8, 84; df = 1, 40; P <0, 001) und die Zeit (F = 30, 77; df) = 3, 40; P <0, 001).

Es gab auch eine signifikante Wechselwirkung von Arzneimittel zu Zeit (F = 13, 15; df = 3, 40, P <0, 001).

Analysen mit einfachen Effekten zeigten, dass die Teilnehmer zu jedem Zeitpunkt nach der Infusion nach der Ketamininfusion im Vergleich zur Midazolam-Infusion signifikant niedrigere MADRS-Gesamtwerte hatten.

Die Forscher stellten fest, dass die Teilnehmer 24 Stunden nach der Infusion mit Ketamin eine durchschnittliche Abnahme des MADRS-Gesamtwerts um 10, 9 Punkte (SD = 8, 9) im Vergleich zu den Werten vor der Infusion hatten, verglichen mit einer mittleren Abnahme von nur 2, 8 Punkten (SD = 3, 6) mit Midazolam .

Darüber hinaus zeigten sich bei der Untersuchung der Modellkovariaten signifikante Haupteffekte für den MADRS-Gesamtscore (F = 359, 95; df = 1, 37; P <0, 001) und die Reihenfolge der Arzneimittelverabreichung (F = 4, 24; df = 1, 37; P. = 0, 047) wurden gefunden, "was auf Übertragungseffekte zwischen Phase-1-Infusionen hinweist".

24 Stunden nach der einmaligen Ketamininfusion erfüllten 27% der Teilnehmer die Kriterien für die Reaktion auf Antidepressiva und 5% erreichten eine Remission.

Bemerkenswerterweise erfüllten keine Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Infusion die Kriterien für die Reaktion auf Antidepressiva mit Midazolam.

"In unserer Studie haben wir festgestellt, dass Personen mit einer Abnahme der depressiven Symptome mit Ketamin diese Reaktion nicht hatten, wenn sie mit Vergleichsmedikamenten [Midazolam] behandelt wurden. Daher können wir schließen, dass die Abnahme der mit Ketamin beobachteten depressiven Symptome nicht auf a zurückzuführen ist Placebo-Reaktion, die hilft, seine Wirksamkeit zu demonstrieren ", sagte Phillips.

Die Forscher verwendeten zu Beginn der Phase 2 ein Zufallseffektmodell, das an den Schweregrad der Teilnehmer und Depressionen angepasst war, und fanden einen signifikanten Haupteffekt für die Zeit (F = 11, 16, df = 6, 39, P <0, 001).

Die MADRS-Gesamtpunktzahl der Teilnehmer verringerte sich mit jeder Infusion um durchschnittlich 2 Punkte.

Von den behandelten Teilnehmern der Phase 2 beendeten 39 den gesamten Infusionsverlauf. Von diesen 39 beendeten 23 (59%) die Antidepressivum-Antwortkriterien und 9 (23%) erreichten eine Remission.

Die mittlere Anzahl von Infusionen, die die Teilnehmer benötigten, um zuerst die Antwortkriterien zu erfüllen, betrug drei. Von den Respondern der Phase 2 erhielten 77% 3 oder mehr Infusionen, bevor sie die Antwortkriterien erfüllten.

Phase 3 bestand aus 23 Teilnehmern, die nach wiederholten Infusionen eine Verbesserung der MADRS-Werte um ≥ 50% aufwiesen.

Ein lineares gemischtes Modell, das an den zufälligen Effekt des Schweregrads der teilnehmer- und phasenspezifischen Baseline-Depression angepasst war, ergab keine weitere Änderung des MADRS-Scores, sobald die Ketamininfusionen auf einmal pro Woche reduziert wurden.

Antidepressivum-Antwortkriterien wurden bei 91% der Phase-3-Teilnehmer durch Erhaltungsinfusionen erfüllt.

Während des Versuchs wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Die häufigsten Ketamin-assoziierten Nebenwirkungen waren kardiorespiratorische Effekte, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Dissoziation, Schwindel und Sehstörungen.

"In unserer Studie haben wir erstmals gezeigt, dass eine einzelne Infusion von Ketamin die depressiven Symptome besser lindert als ein Placebo-Medikament", fasste Phillips zusammen.

"Wir haben gezeigt, dass die Verabreichung einer Reihe von wiederholten Ketamininfusionen mit jeder Infusion zu einer weiteren Abnahme der depressiven Symptome und zu einer Verdoppelung der Anzahl der Patienten führte, die auf die Ketaminbehandlung ansprachen", fuhr sie fort.

"Drittens haben wir eine neuartige Erhaltungsstrategie getestet und gezeigt, dass die antidepressiven Wirkungen von Ketamin aufrechterhalten werden können, wenn wir die Häufigkeit von Infusionen auf einmal wöchentlich reduzieren."

Dan V. Iosifescu, Associate Professor für Psychiatrie an der NYU Langone School of Medicine in New York City, kommentierte die Studie für Medscape Medical News als "wichtig und interessant", erklärte jedoch, dass die Forscher "versuchen, sie zu erstellen erscheinen viel größer als es ist. "

Iosifescu, der nicht an der aktuellen Forschung beteiligt war, sagte, es sei "seltsam" für ihn, "dass die anfängliche Infusion in dieser Crossover-Studie zu einer Null-Prozent-Reaktion auf den Komparator führte. In jeder Depressionsstudie ist es ungewöhnlich, dass es eine geben würde." Null-Prozent-Antwort in einem inaktiven Komparator, insbesondere in einer ziemlich robusten Stichprobe. "

Iosifescu, der auch die Abteilung für klinische Forschung am Nathan Kline Institut für psychiatrische Forschung leitet, wies darauf hin, dass "Ketamin und Placebo sich erheblich unterscheiden und dass es Symptome gibt, die bei Ketamin auftreten, die bei Midazolam nicht auftreten so schwer für die Person, die beide nimmt, um herauszufinden, welches das Ketamin ist, was das Design künstlich unblind macht. "

Er bemerkte, dass in den letzten Jahren "mehrere Studien, darunter eine meiner eigenen, mehrere Verabreichungen von Ketamin oder dem neu von der FDA zugelassenen Esketamin [Spravato, Janssen] untersucht haben, sodass wir bereits wissen, dass dies in einer Untergruppe funktioniert von Individuen. "

Die Studie hat jedoch einige wichtige Take-Home-Punkte, sagte Iosifescu.

"Nach einem ersten Ansprechen auf eine häufigere Reihe von Behandlungen kann eine weitere Fortsetzung der einmal wöchentlichen Behandlung von Vorteil sein, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten", sagte er. "Selbst nach alledem ist die Wahrscheinlichkeit, dass es den Menschen gut geht, und die Zeit, in der sie gesund bleiben, relativ kurz, da die meisten Menschen nach relativ kurzer Zeit einen Rückfall erleiden."

Aus diesem Grund "erfordert die Aufrechterhaltung einer Reaktion die Fortsetzung der [Behandlung] und Sie müssen etwas anderes tun", fügte Iosifescu hinzu.

Die Forscher bleiben optimistisch, dass die Überwindung einer behandlungsresistenten Depression ein Kampf ist, der gewonnen werden kann. "Diese [Studie] und zukünftige klinische Studien können wichtige Informationen zu wirksamen Verabreichungsstrategien liefern, die Patienten [mit behandlungsresistenter Depression] einen nachhaltigen therapeutischen Nutzen ermöglichen", so die Autoren.

Die Studie wurde von den kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung und einem Tier 1 Canada Research Chair unterstützt. Phillips hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Die Angaben der anderen Autoren sind auf dem Originalpapier aufgeführt. Iosifescu hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Bin J Psychiatrie. Online veröffentlicht am 29. März 2019. Zusammenfassung

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