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Genomik-Experten sagen, dass mehr als die Hälfte der veröffentlichten und gesalbten Gene, die das Long-QT-Syndrom (LQTS) verursachen, nicht ausreichend belegt sind und routinemäßig auf kommerziellen Gentest-Panels bewertet werden.

Von den 17 Genen, von denen zuvor in der Literatur berichtet wurde, dass sie LQTS verursachen, wurden neun als "begrenzt" oder "umstritten" für eine Gen-Krankheit-Assoziation eingestuft.

Nur die drei zuerst mit LQTS assoziierten Gene - KCNQ1, KCNH2 und SCN5A - hatten "definitive" Hinweise als genetische Ursache für typisches LQTS.

Vier weitere Gene - CALM1, CALM2, CALM3 und TRDN - wiesen starke oder endgültige Hinweise darauf auf, dass seltene Fälle von kindlichem / pädiatrischem LQTS mit atypischen Merkmalen verursacht wurden.

Das verbleibende Gen, CACNA1C, hatte eine definitive Assoziation mit der seltenen Multiorgan-Erkrankung, dem Timothy-Syndrom, aber nur mäßige Hinweise auf die Entstehung von LQTS, berichten die Autoren heute in Circulation.

"Gene mit umstrittenen oder begrenzten Hinweisen auf die Ursache von LQTS sollten bei Patienten mit Verdacht auf LQTS nicht routinemäßig zu diagnostischen Zwecken getestet werden", sagte der leitende Autor Dr. Michael Gollob vom Toronto General Hospital Research Institute gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology in einer E-Mail. "Das Testen von Genen, für die keine wissenschaftlichen Beweise für die Verursachung von Krankheiten vorliegen, birgt das Risiko einer Fehlinterpretation der genetischen Information und möglicherweise eine falsche Diagnose bei einem Patienten und seinen Familienmitgliedern."

"Viele von uns haben zahlreiche Fälle von falsch diagnostizierten Patienten gesehen, die auf einer falsch interpretierten Genetik beruhen, von denen viele unter einer unangemessenen psychischen Gesundheit und körperlichen Folgen dieser Fehler gelitten haben", fügte er hinzu.

Das internationale Forscherteam, das Teil des ClinGen-Konsortiums (National Institutes of Health-Funded Clinical Genome Resource) ist, führte 2018 eine ähnliche Studie durch und schoss alle bis auf eines von 21 Genen ab, von denen berichtet wurde, dass sie das Brugada-Syndrom verursachen, eine weitere genetische Arrhythmie-Störung mit a Risiko für plötzlichen Herztod.

"Wir befinden uns wirklich in einer Phase, in der eine enorme Menge an Aufräumarbeiten in der Genommedizin im Allgemeinen und in der genetischen Kardiologie durchgeführt werden müssen. Denn was wir vor einem Jahrzehnt verwendet haben, um ein Gen als krankheitsverursachendes Gen zu implizieren - Jetzt in der Linse des aktuellen Wissens und des aktuellen Datensatzes - scheint fast prähistorisch zu sein ", sagte Michael Ackerman, MD, PhD, ein genetischer Kardiologe an der Mayo Clinic Rochester, Minnesota, und Mitautor beider Artikel, in einem Interview.

Viele der wegweisenden Studien für die sechs umstrittenen Gene (AKAP9, ANK2, KCNE2, KCNJ5, SCN4B und SNTA1) und drei Gene mit begrenzten Nachweisen (CAV3, KCNE1 und KCNJ2) basierten beispielsweise auf einem Kandidatengenansatz, der liefert eher falsch positive Ergebnisse als genomweite Assoziationsstudien.

Es wurden auch Varianten identifiziert, von denen bekannt ist, dass sie in bestimmten Populationen relativ häufig sind, wie beispielsweise die ANK2-Variante p.Glu1458Gly, die bei etwa einem von 650 Personen europäischer Abstammung und einem von 400 Personen lateinischer Abstammung vorkommt, berichten die Autoren.

Die Beweise, die erforderlich sind, um eine genetische Variante als pathogen zu kennzeichnen, haben sich dramatisch geändert, stimmte Dr. Dan Roden zu, ein führender Anbieter von Arrhythmien und Pharmakogenomik an der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, der nicht an der Studie beteiligt war. Vor einem Jahrzehnt war es ausreichend, einen einzelnen Probanden mit einer seltenen genetischen Erkrankung wie LQTS zu finden, der eine nicht-synonyme Variante hatte, die die Funktion eines logischen Kandidatengens in vitro veränderte.

"Wir haben festgestellt, dass viele dieser Verbände aus vielen Gründen nicht bestehen", sagte Roden per E-Mail. "Dazu gehören die Probleme, dass die In-vitro-Bewertungen nicht perfekt sind und dass große Gruppen von sequenzierten Personen, insbesondere gnomAD, Varianten identifiziert haben, die zu häufig sind, um als Ursache einer seltenen tödlichen Krankheit eingestuft zu werden."

Im Rahmen der Studie untersuchten die Forscher auch LQTS-Gen-Panels aus 36 Labors in Nordamerika, Europa und Australien / Neuseeland und stellten fest, dass Gene, die als umstritten oder mit begrenzten Nachweisen für LQTS kuratiert wurden, routinemäßig in 83% bis 100% getestet wurden der Paneele. In jedem kommerziellen Panel waren nur KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2 enthalten.

Angesichts der Tatsache, dass LQTS das häufigste vererbte Arrhythmie-Syndrom ist, von dem etwa einer von 2000 Personen betroffen ist, und der Gentestroutine, werden die ClinGen-Ergebnisse klinische Auswirkungen haben.

"Es wird ein Chaos", sagte Ackerman. "Ich meine, dies ist die schmutzige Aufräumarbeit, bei der es für genetische Berater eine Menge Arbeit sein wird, und für diejenigen, die die Kool-Aid getrunken und das Ergebnis des klinischen Gentests akzeptiert haben, wird es eine Menge Arbeit sein Haken, Leine und Sinker, ohne wirklich darüber nachzudenken. "

Zur gleichen Zeit "werden die genetischen Neinsager sagen, ich werde es einfach wieder auf nichtgenetische Weise tun, und das wäre, als würde man in die dunklen Zeiten zurückkehren und ihrerseits unwissend sein", sagte er.

Obwohl Gentestunternehmen die neuen LQTS-Ergebnisse problemlos in ihre Panels integrieren können, stellte Ackerman fest, dass in den 18 Monaten seit Veröffentlichung der Brugada-Ergebnisse noch keine Änderungen an Gentests vorgenommen werden müssen.

Anbieter von Gentests testen seit vielen Jahren sehr große Gruppen von Genen, ohne die Gültigkeit von Genen für Krankheiten zu berücksichtigen, kommentierte Co-Autor Gollob.

"Unsere Bemühungen sind relativ neu. Ich würde nicht erwarten, dass sich ihre Panels sofort ändern", sagte er. "Das ultimative Ziel unserer Arbeit ist es jedoch, Testanbieter zu ermutigen, für die in ihren Panels bereitgestellten Gene verantwortlich zu sein und nur Gene mit Anzeichen für eine Krankheit einzubeziehen.

"Sollten sich Anbieter dafür entscheiden, Daten zu Genen bereitzustellen, für die keine Hinweise auf eine Krankheitsursache vorliegen, sollten sie solche Gene eindeutig als im Bereich der Forschung befindlich kennzeichnen", riet Gollob. "Testanbieter, die solche Anpassungen in den kommenden Jahren nicht vornehmen, sollten von allen Beteiligten, einschließlich Patientengruppen, genetischen Beratern, Genetikern und Krankheitsspezialisten, einen anhaltenden Druck erwarten."

Obwohl es einen nahezu einstimmigen Konsens über die endgültigen Genklassifizierungen gab, werfen einige der Herabstufungen bereits Fragen auf, räumte Ackerman ein, dessen eigene genetische Entdeckungen auf dem Spiel standen.

"Wir dürfen mit der Achterbahnfahrt nicht zu verrückt werden", sagte er. "Es gibt bereits mehrere Kollegen, die empört und beleidigt sind, dass ihr Krankheitsgen, von dem sie zuerst berichteten, in den Status eines widerlegten Beweises herabgestuft wurde, und ich denke nicht, dass wir das so sehen sollten.

"Wir sollten es so sehen, als wäre der Handschuh heruntergeworfen worden, also montieren Sie den Gegenbeweis, um den Fall zu klären."

Für Ackerman umfasst dies das Kalziumkanal-Gen CACNA1C, das er entdeckte und als "unwiderlegbares Gen für die Krankheit" bezeichnet, das jedoch nur mäßig nachgewiesen wurde.

Obwohl die Gesamtergebnisse mit einer neuen Studie der Mayo Clinic übereinstimmen, ist selbst das ClinGen-Framework, das für die Neubewertung der Evidenz verwendet wird, ein faires Spiel.

"Vielleicht muss ein Teil der 'mehr Arbeit' darin bestehen, die Methode selbst zu optimieren, um zu sagen: Wenn die Leute denken, dass es sich um ein bestimmtes Krankheitsgen handelt, warum wird das von uns verwendete Framework nicht als solches bezeichnet und wie könnte es modifiziert werden?" Sagte Ackerman.

Roden unterstrich auch die Bedeutung der Forschung und sagte, dass die Ergebnisse, dass viele der "selteneren" Ursachen von LQTS keine ausreichenden Beweise haben, aus mindestens zwei Gründen wichtig sein werden.

"Erstens sollte es Einfluss darauf haben, wie wir künftig Gentests für diese Krankheit verwenden. Zu diesem Zeitpunkt sollte das klinische Screening diese unzureichend unterstützten Gene wahrscheinlich nicht verwenden", sagte Roden. "Zweitens wird es das Feld herausfordern, neue, überzeugendere Daten zu generieren, um einige der schwächeren Behauptungen definitiv zu unterstützen oder abzulehnen."

Die Studie wurde teilweise vom US-amerikanischen National Human Genome Research Institute finanziert. Gollob wird von den kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung unterstützt. Ackerman wird von der Mayo-Klinik Windland Smith Rice unterstützt. Umfassender plötzlicher Herztod im Young-Programm. Er ist außerdem Berater für Audentes Therapeutics, Boston Scientific, Gilead Sciences, Invitae, Medtronic, MyoKardia und St. Jude Medical / jetzt Abbott. und teilt mit der Mayo Clinic eine potenzielle Eigenkapital- / Lizenzgebührenbeziehung mit AliveCor. Roden meldet keine relevanten Interessenkonflikte.

Auflage. Online veröffentlicht am 27. Januar 2020. Zusammenfassung

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