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Ein Beratungsausschuss der Food and Drug Administration (FDA) hat mit 11 zu 2 gegen eine Empfehlung gestimmt, wonach die Agentur ein seit langem untersuchtes Antiarrhythmikum zur Kardioversion von kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern (AF) zugelassen hat.

Es war das zweite Mal vor einem FDA-Beratungsgremium für Vernakalant (Brinavess, Correvio International Sàrl), dessen Genehmigung die Agentur 2008 aus Sicherheitsgründen abgelehnt hatte. Zu diesem Zeitpunkt hatten die Berater der Agentur jedoch eine ausgesprochen positive Empfehlung gegeben.

Seitdem schienen die für die Wiedervorlage des Arzneimittels gesammelten Registrierungsdaten nur weitere Sicherheitsprobleme aufzuwerfen, insbesondere Hinweise darauf, dass eine einzelne Infusion eine schwere Hypotonie verursachen und die linksventrikuläre Funktion unterdrücken kann.

Einige Mitglieder des Beratenden Ausschusses für Herz-Kreislauf- und Nierenmedikamente (CRDAC), darunter eine Reihe, die gegen die Zulassung stimmten, äußerten Hoffnungen auf weitere Forschungsarbeiten zur Identifizierung spezifischer AF-Patientengruppen, die sicher von Vernakalant profitieren könnten.

Bemerkenswert ist, dass das Medikament seit langem für die AF-Kardioversion in Europa erhältlich ist, wo es eine Reihe anderer pharmakologischer Optionen gibt, und kürzlich in Kanada zugelassen wurde.

"Wir erkennen, dass hier ein erheblicher klinischer Bedarf besteht", bemerkte Dr. Paul M. Ridker, MPH, Harvard Medical School und Brigham and Women's Hospital Boston, eine CRDAC-Diskussionsteilnehmerin.

Die Ergebnisse der Sicherheitsstudie, die Correvio dem Gremium vorlegte, seien "ziemlich marginal", sagte Ridker. Angesichts der negativen Sicherheitssignale und der verfügbaren Kardioversionsalternativen stellte er die Frage, ob Vernakalant einen "erheblichen Fortschritt gegenüber nur einer anderen Option darstellt. Im Moment bin ich nicht davon überzeugt, dass es ein wesentlicher Fortschritt ist."

Vertreter der FDA standen Vernakalant skeptisch gegenüber, als sie den Besprechungsraum betraten, wie in den zuvor verteilten Briefing-Dokumenten vermerkt. Die in Betracht gezogene Sicherheitserfahrung des Arzneimittels umfasste einen Fall von ventrikulärer Arrhythmie und kardiogenem Schock bei einem behandelten Patienten ohne offensichtliche strukturelle Herzerkrankung, der anschließend starb. Dieser Fall wurde während des gesamten Treffens viel diskutiert.

Bei der erneuten Einreichung von Vernakalant bei den Aufsichtsbehörden wies Correvio angesichts der wenigen Alternativen auch auf einen erheblichen unerfüllten Bedarf an AF-Kardioversionsoptionen in den USA hin.

Ibutilid ist von der FDA für kürzlich aufgetretenes AF oder Vorhofflattern zugelassen. Aber wie das Unternehmen und die Diskussionsteilnehmer feststellten, wird das Medikament für diese Indikation nicht oft verwendet. Patienten mit kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern erhalten häufig Medikamente zur Ratenkontrolle ohne Kardioversion. Oder Ärzte greifen möglicherweise auf eine elektrische Kardioversion zurück, die logistisch umständlich sein kann und eine Anästhesie und im Allgemeinen einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

Orales oder intravenös verabreichtes Amiodaron und orales Dofetilid, Flecainid und Propafenon werden von den Richtlinien empfohlen, sind jedoch nicht von der FDA für kürzlich aufgetretene AF zugelassen, so das Unternehmen.

Correvio machte seine "Checkliste vor der Infusion" zu einem Kernmerkmal seines Falls. Es wurde entwickelt, um die Auswahl von Patienten für vernakalante Kardioversion anhand von Kontraindikationen wie einem systolischen Blutdruck unter 100 mm Hg, schwerer Herzinsuffizienz, Aortenstenose, schwerer Bradykardie oder Herzblock oder einem verlängerten QT-Intervall zu steuern.

In seiner Präsentation vor dem Gremium sagte der FDA-Arzt Preston Dunnmon, MD, dass die Sicherheitsergebnisse aus dem SPECTRUM-Register, einer weiteren wichtigen Säule der Unterstützung für die erneute Einreichung von Vernakalant, "nicht beruhigend sind".

Als Gründe führte Dunnmon die wahrscheinliche Verzerrung der Patientenauswahl und ihren hohen Anteil an Patienten an, die nicht prospektiv aufgenommen wurden. 21% wurden rückwirkend aus Aufzeichnungen erfasst.

Darüber hinaus "wird die vorgeschlagene Checkliste für die Vorinfusion nicht zuverlässig vorhersagen, bei welchen Probanden schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse mit Vernakalant auftreten werden", sagte er.

"Vernakalant hat Schäden verursacht, die nicht zuverlässig vorhergesagt, verhindert oder in einigen Fällen behandelt werden können. Im Gegensatz zu Vernakalant können elektrische Kardioversion und pharmakologische Kardioversion von Ibutilid unerwünschte Ereignisse verursachen, die jedoch vorübergehend und behandelbar sind", sagte er.

Viele im Panel stimmten zu. "Ich dachte, die Gesamtheit der Beweise stützt die Hypothese, dass dieses Medikament möglicherweise eine tödliche Nebenwirkung bei einer Krankheit hat, mit der man möglicherweise leben kann, und dass es andere Behandlungen gibt", sagte Dr. Julia B. Lewis, Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tennessee, Vorsitzender des CRDAC-Gremiums.

"Das Medikament wandelt Vorhofflimmern eindeutig um, obwohl es nur vorübergehend ist", stellte John H. Alexander, MD, MHSc, Duke University, Durham, North Carolina, fest, einer der beiden Diskussionsteilnehmer, die für die Empfehlung der Zulassung von Vernakalant gestimmt haben.

"Und bei einigen Patientenpopulationen gibt es eindeutig ein ernstes Sicherheitssignal", stimmte er zu. "Die SPECTRUM-Daten haben mich jedoch mehr beruhigt." Es wird wahrscheinlich eine Gruppe von Patienten mit geringem Risiko geben, für die Vernakalant eine wichtige Option darstellen könnte, die "das relativ geringe Risiko schwerwiegender Komplikationen überwiegt", sagte Alexander.

"Es muss also noch mehr Arbeit geleistet werden, um zu klären, wer die Patienten mit geringem Risiko sind, bei denen dies günstig wäre."

Der Diskussionsteilnehmer Matthew Needleman, MD, Walter Reed Nationales Militärmedizinisches Zentrum, Bethesda, Maryland, stimmte ebenfalls für die Genehmigung.

"Wir kennen alle Patienten mit normalen Ejektionsfraktionen, die immer wieder mit symptomatischen Vorhoffibeln auftreten, schnell wieder herauskommen und wieder in ihr Leben zurückkehren möchten. Eine solche Option zu haben, wäre meiner Meinung nach gut für eine sehr ausgewählte Person Gruppe von Patienten ", sagte Needleman.

Die Checkliste für die Vorinfusion und andere mögliche Methoden zur Auswahl von Patienten mit geringem Risiko für Vernakalant könnten jedoch möglicherweise nach hinten losgehen, warnte Dr. John M. Mandrola, Baptist Medical Associates, Louisville, Kentucky, vom Gremium.

Die Vertreter der FDA hatten Beweise dafür vorgelegt, dass das Medikament die ventrikuläre Funktion ernsthaft beeinträchtigen kann und dass das niedrigere Herzzeitvolumen zu Hypotonie führt, erläuterte er nach dem Treffen für theheart.org | Medscape Kardiologie.

Wenn die Checkliste verwendet wird, um hämodynamisch instabile Patienten von der Einnahme von Vernakalant auszuschließen, sagte er: "Dann geben Sie dieses Medikament wirklich relativ gesunden Patienten, um die Krankenhauseinweisung oder den Krankenhausaufenthalt zu verringern."

Das Signal für erheblichen Schaden, sagte Mandrola, muss gegen diesen bescheidenen Nutzen abgewogen werden.

Darüber hinaus könnten diejenigen, bei denen das Medikament nicht wirkt, in einer schlimmeren Situation zurückbleiben, schlug er vor. Nur etwa die Hälfte der Patienten wird erfolgreich auf Vernakalant umgestellt, so die Daten des Unternehmens und der FDA. Die andere Hälfte der Patienten, die mit dem Medikament keinen Sinusrhythmus erreichen, muss sich immer noch den erheblichen Gefahren einer depressiven Ejektionsfraktion und Hypotonie stellen, einem hohen Preis für eine erfolglose Behandlung.

Das Mitglied des Beratungsgremiums Mandrola ist Chefkorrespondent für Kardiologie bei theheart.org | Medscape Kardiologie; In seiner Offenlegungserklärung sind keine relevanten finanziellen Beziehungen aufgeführt.

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