Anonim

Die ISCHEMIA-Studie geht über das Katheterlabor hinaus und beeinflusst einen Großteil der kardiologischen Praxis. Seine Erkenntnisse reichen auch in die menschliche Psychologie.

Wir hatten nur wenige Wochen Zeit, um die Ergebnisse zu verdauen. Nach der Veröffentlichung werden die Manuskripte mehr Diskussion auslösen. Im Moment gibt es klare Botschaften.

Zunächst sind die beiden Arme des Prozesses zu betrachten. Die Entscheidung, Patienten mit nachgewiesener und signifikanter Koronarerkrankung vor der Angiographie nach dem Zufallsprinzip zuzuordnen, führt zu einem Vergleich zweier Strategien: einer frühzeitigen invasiven Strategie gegenüber einer konservativen Strategie mit Interventionen nur für Patienten mit anhaltenden Symptomen.

Über 3 Jahre führte die frühzeitige invasive Strategie im Vergleich zur optimalen medizinischen Therapie nicht zu weniger kardiovaskulären (CV) Todesfällen, Myokardinfarkten (MIs), Krankenhausaufenthalten wegen instabiler Angina oder Herzinsuffizienz oder Herzstillstand. Drei Beobachtungen stärken unser Vertrauen in dieses Nullergebnis: 1) die Prioritäten aus mehreren ähnlichen Studien wie COURAGE und BARI-2D; 2) die Tatsache, dass keine Komponente des primären Endpunkts einen signifikanten Unterschied aufwies, und 3) das Fehlen eines Behandlungseffekts in einer Untergruppe.

Die Ko-Primärforscherin Judith Hochman von der New York University schien von letzterem Punkt beeindruckt zu sein. In der Pressekonferenz erwähnte sie besonders, dass Patienten mit Drei-Gefäß-Krankheit höhere Ereignisraten hatten als Patienten mit Ein-Gefäß-Krankheit, aber "der invasive Ansatz hatte dennoch keinen Vorteil".

Wir lernen auch viel aus der Crossover-Rate von 23%. Das heißt, mehr als drei Viertel der Patienten mit einer signifikanten ischämischen Herzerkrankung vermieden eine Revaskularisierung und hatten das gleiche Ergebnis wie die medizinisch behandelten - ohne Kenntnis der Anatomie. (Sternchen hier für die Verwendung der verblindeten CT zum Ausschluss der linken Hauptkrankheit.)

Nun zum psychologischen Teil. Mein interventioneller Kollege teilte mir diesen Fall mit. Ein Patient hatte nach einem positiven Stresstest, der wegen Müdigkeit durchgeführt wurde, eine Koronarangiographie. Es zeigte eine enge proximale links-anterior-absteigende Läsion und zwei weitere fokale Läsionen in der Zirkumflexverteilung. Er sagte, dies sei direkt aus dem ISCHEMIA-Prozess hervorgegangen. medizinisch behandeln. Nein, sagte der überweisende Kardiologe. Der Chirurg stimmte zu; Operation morgen.

Die psychologische Frage: Wann werden sich Kardiologen, Patienten und die Gesellschaft sicher fühlen, wenn sie der Botschaft von Bernard Lown, MD, vertrauen, der lehrte, dass chronische Erkrankungen der Herzkranzgefäße keine Zeitbombe in der Brust sind, sondern eine Erkrankung, die mit Beruhigung und Lebensstil behandelt werden sollte Veränderungen und medizinische Therapie? Wenn Max Planck Recht hatte, kann es viele Generationen dauern, bis wir die Wahrheiten von ISCHEMIA annehmen und keine Angst mehr vor chronischen Koronarerkrankungen haben.

Selten ist die genaue Verwendung des Wortes "Gamechanger". Die DAPA-HF-Studie, eine große globale randomisierte kontrollierte Studie (RCT), ergab, dass Dapagliflozin, ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), den CV-Tod, die Verschlechterung der Herzinsuffizienz und den Gesamttod reduziert, wenn es zusätzlich zur optimalen medizinischen Anwendung angewendet wird Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer reduzierten Ejektionsfraktion.

Diese Vorteile verändern eindeutig das Spiel der Herzinsuffizienz. Das New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichte die Hauptstudie im September, und der Primärforscher Professor John McMurray von der Universität Glasgow präsentierte die wichtigsten Daten der Untergruppe auf dem Treffen der American Heart Association (AHA): Dapagliflozin bot bei Patienten mit den gleichen Vorteilen und ohne Diabetes. Dapagliflozin ist nicht mehr nur ein Diabetes-Medikament. Dies kann nur der Anfang sein; Es gibt viele weitere laufende Studien mit SGLT-Inhibitoren.

Die Präsentation von zwei Studien zum Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVR) bei Patienten mit geringem chirurgischem Risiko auf dem Treffen des American College of Cardiology brachte Ärzte auf die Beine.

Die PARTNER 3-Studie ergab mit dem SAPIEN 3-System (Edwards Lifesciences) im Vergleich zum chirurgischen Aortenklappenersatz (SAVR) eine viel niedrigere Rate des primären Endpunkts von Tod, Schlaganfall und Rehospitalisierung nach 1 Jahr. Die EVOLUT-Studie unter Verwendung der selbstexpandierenden Ventile von Medtronic zeigte in einer Zwischenanalyse des zusammengesetzten primären Endpunkts von Tod oder Schlaganfall nach 24 Monaten eine Minderwertigkeit im Vergleich zu SAVR.

Später im Jahr genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration beide Ventiltypen für die Anwendung bei Patienten mit geringerem Risiko. Zahlreiche Probleme sollten uns jedoch eine Pause geben, bevor wir TAVR gegenüber SAVR vollständig akzeptieren - insbesondere bei jüngeren, gesünderen Patienten.

  • Beide Studien bei Patienten mit geringem Risiko hatten eine sehr kurze Nachbeobachtungszeit. Obwohl es stimmt, dass wir keine perfekten Daten zur Haltbarkeit von chirurgischen Klappen haben, ist eine Nachbeobachtungszeit von 1 oder 2 Jahren für die Entscheidungsfindung bei jüngeren Patienten unzureichend. (Siehe Punkt 4 unten.)

  • Die große absolute Risikoreduktion für TAVR in PARTNER 3 trat auf, weil die Forscher beschlossen hatten, die Rehospitalisierung in den primären Endpunkt aufzunehmen. Kein anderer TAVR-Versuch hat dies getan; Obwohl Schlaganfall und Tod im TAVR-Arm noch geringer waren, führt diese Wahl zu einer Verzerrung der Ergebnisse zugunsten von TAVR.

  • Die EVOLUT-Studie umfasste 1500 Patienten, aber die vorläufigen Ergebnisse umfassten eine Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren bei nur 72 Patienten in der TAVR-Gruppe und 65 Patienten in der Operationsgruppe. Darüber hinaus hatten 12-mal mehr Patienten im TAVR-Arm nach 1 Jahr einen permanenten Schrittmacher.

Die Daten, die auf dem Treffen der Transkatheter-Herz-Kreislauf-Therapeutika und dem Treffen der Europäischen Vereinigung für kardiothorakale Chirurgie im Laufe des Jahres vorgestellt wurden, weisen ebenfalls auf Vorsicht hin, bevor die TAVR auf Patienten mit geringem Risiko ausgeweitet wird.

Vinod Thourani, MD von Piedmont Heart in Atlanta, präsentierte 5-Jahres-Ergebnisse der PARTNER 2A-Studie zum Vergleich von TAVR mit SAVR bei Patienten mit mittlerem Risiko. Die Ergebnisse bestätigten den 2-Jahres-Befund der Nichtunterlegenheit, aber die wegweisende Analyse war interessant: Bei 0 bis 2 Jahren waren Tod und Schlaganfall mit TAVR numerisch niedriger, aber nach 2 bis 5 Jahren wechselten die Kaplan-Meier-Kurven und der primäre Endpunkt war für TAVR fast 7% höher. Die Einschränkung ist, dass 25% der TAVR-Verfahren in dieser Studie transthorakal durchgeführt wurden, ein Zugang, der mit einem höheren Schlaganfallrisiko verbunden ist. Dennoch sagte Thourani, dass diese Ergebnisse eine erneute Prüfung späterer Zeitpunkte erfordern und das Follow-up in PARTNER 2A auf 10 Jahre verlängert wurde.

Der Statistiker Nick Freemantle vom University College London, PhD, fügte der Besorgnis über PARTNER 2A hinzu, als er die hohe Rate von Patienten feststellte, die durch Nachsorge verloren gingen (11, 7% für TAVR und 20, 4% für SAVR). Er nannte dies eine "massive Herausforderung für die interne Gültigkeit".

Der Chirurg Fabio Barili, MD, PhD, aus Cuneo, Italien, präsentierte Ergebnisse einer Metaanalyse von sechs Studien, in denen TAVR und SAVR verglichen wurden, wobei insbesondere die zeitlich variierende Wirkung der beiden Behandlungen auf die Sterblichkeitsraten untersucht wurde. Sein Hauptpunkt war, dass die Annahme proportionaler Gefahren im Zeitverlauf nicht erfüllt wurde. TAVR ist nach 0 bis 12 Monaten besser als SAVR; Nach 12 bis 40 Monaten erscheinen die beiden Verfahren gleichwertig. Nach 3, 3 Jahren ist die Mortalität mit TAVR jedoch um bis zu 31% höher.

Schließlich präsentierte der selbsternannte TAVR-Befürworter Joseph Bavaria, MD, ernüchternde Beweise aus der TVT-Registrierung (Transcatheter Valve Therapies) der Society of Thoracic Surgeons (STS) / des American College of Cardiology (ACC). Vier Beobachtungen gaben ihm Anlass zur Sorge: Trotz Iterationen in der Ventiltechnologie gab es in der Vergangenheit keine signifikanten Reduzierungen der Schlaganfallraten, der 30-Tage-Mortalität oder schwerer Komplikationen (die er als "Katastrophen" bezeichnete) und der Rate neuer Herzschrittmacher nach TAVR wenige Jahre sind fast 12%.

Ich frage: Sind wir sicher, dass TAVR langfristig bei jüngeren Patienten auftritt?

Der Preis der Bank of Sweden für Wirtschaftswissenschaften 2019 zum Gedenken an Alfred Nobel ging an drei Forscher aus Cambridge, Massachusetts, für ihre Arbeit bei der Verwendung von RCTs zur Ermittlung der besten sozialen Interventionen in armen Ländern.

Das RCT spielt in unserem Bereich eine zentrale Rolle, da die Verwendung von Beweisen Kliniker von Palmenlesern unterscheidet. Professor John McMurray schickte mir eine Folie mit einer Liste der größten medizinischen Erfindungen unserer Generation, die von BMJ-Lesern gewählt wurden - das RCT machte neben Antibiotika, Impfstoffen und der Entdeckung von DNA die kurze Liste.

Stellen Sie sich für einen Moment vor, wir hätten anstelle der allgemeinen Implementierung des Programms zur Reduzierung der Krankenhausrückübernahmen die Hälfte der Krankenhäuser einem aktiven Arm und die andere Hälfte der Kontrolle zugewiesen. Wir würden jetzt wissen, ob das Programm funktioniert. Die endlosen Dissektionen von Beobachtungsstudien könnten aufhören.

Ein weiteres eklatantes Beispiel: Die Verwendung des mechanischen Stützgeräts Impella (Abiomed) hat in den letzten Jahren stark zugenommen - ohne Beweise auf RCT-Ebene, die die harten Ergebnisse reduzieren. Zwei unabhängige Beobachtungsstudien, die auf dem diesjährigen AHA-Treffen vorgestellt wurden, ergaben starke Assoziationen von Schäden mit dem Gerät. Bemerkenswert im Jahr 2019 war die Veröffentlichung des Begründungs- und Methodenpapiers für die DanGer-Schock-Studie - eine ausreichend leistungsfähige Mortalitätsstudie zur Verwendung von Impella bei Patienten mit kardiogenem Schock. Ein großes Lob an das von Dänemark geleitete Forschungsteam, das 100 von 360 Patienten aufgenommen hat.

Die Frage ist: Sollten wir diese Versuche nicht vor der Annahme eines Geräts durchführen?

Alex Voskoboinik, MD, und Kollegen aus Melbourne, Australien, sprachen über die Verwendung des RCT zur Beantwortung einer wichtigen Frage und beschlossen, die Frage zu testen, ob Alkoholabstinenz bei mäßigen Trinkern das Vorhofflimmern (AF) verringern würde.

Die Alkohol-AF-Studie führt diese Liste an, da symptomatische Patienten mit AF jetzt entweder mit Antiarrhythmika oder einem größeren Herzverfahren konfrontiert sind - beide zeichnen sich durch ihre Uneleganz aus. Diese einfache Technik zur Verbesserung des AF war noch nie zuvor in einem RCT getestet worden.

Die Alkohol-AF-Studie erhält gute Noten für den Mangel an Branchenfinanzierung, starken Methoden und Ergebnissen, die unmittelbare klinische Relevanz haben: Abstinenz oder Reduktion bei moderaten Trinkern reduzierten die AF-Belastung und die AF-Rezidivraten, verbesserten die Schwere der Symptome und förderten den Gewichtsverlust und sanken Blutdruck.

Schließlich muss ich eine Voreingenommenheit offenlegen. In all den Jahren, in denen ich den Ermittlern zugehört habe, die ihre Arbeit präsentieren, habe ich noch nie eine maßvollere und bescheidenere Beschreibung einer Studie gehört. Während seines Vortrags und in den Interviews danach unternahm Voskoboinik mehrfach große Anstrengungen, um die Grenzen dieses Experiments hervorzuheben. Seine Demut gegenüber der Wissenschaft war berauschend.

Die nicht von der Industrie finanzierte, von Forschern initiierte deutsche ISAR-REACT 5-Studie überraschte die kardiologische Gemeinschaft, als sie zeigte, dass Prasugrel Ticagrelor zur Verringerung von Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall nach 1 Jahr trumpfte. Und Prasugrel erreichte diese Überlegenheit ohne eine Zunahme schwerer Blutungen. Mein interventioneller Partner hatte eine einfache Erklärung. Sie sagte, wenn Sie einem Patienten ein Medikament geben, von dem sein Leben abhängt, werden einmal täglich Medikamente bevorzugt. Ticagrelor ist ein zweimal täglich dosiertes Medikament.

Einer meiner Lieblingsaspekte dieser Studie ist die beigefügte Antwort: "Ja." So, meine Freunde, sollte es für alle Studien sein. (Siehe Punkt 10 unten.)

Der medizinisch-konservative Preis in diesem Jahr geht an die niederländischen Ermittler, die die pragmatische RCT RACE 7 ACWAS durchgeführt haben, bei der die frühe Kardioversion für kürzlich aufgetretenen AF mit einer abwartenden oder verzögerten Kardioversionsstrategie verglichen wurde.

Die Ergebnisse der Studie lehren uns viel über AF. Das Vorhandensein eines Sinusrhythmus nach 4 Wochen, dem primären Endpunkt, trat bei 91% der Patienten in der verzögerten Gruppe und 94% der Gruppe mit früher Kardioversion auf, die leicht auf Nichtunterlegenheit stießen. Das wichtigste Ergebnis: 69% der Patienten in der Gruppe mit verzögerter Kardioversion wandelten sich innerhalb von 48 Stunden spontan um.

Dies bedeutet, dass den meisten Patienten, die wir in der Notaufnahme wegen akut auftretenden Vorhofflimmerns kardiovertieren, ein Anästhetikum und ein Hochspannungsschock erspart bleiben könnten, wenn die Ärzte dem Frieden einfach eine Chance geben und 48 Stunden warten würden. Patienten mit Vorhofflimmern weltweit sollten Nikki Pluymaekers, MD, und Mitautoren ein Zeichen der Wertschätzung senden.

Drei Studien in diesem Jahr bestätigten meine Ansicht, dass das Beste, was ein Kardiologe für einen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung tun kann, darin besteht, dem Drang zu widerstehen, Verfahren durchzuführen.

Die ISCHEMIA-CKD-Studie lief gleichzeitig mit der größeren ISCHEMIA-Studie, und trotz großer Anstrengungen zur Reduzierung der kontrastinduzierten Nierenverletzung war der invasive Ansatz nicht mit einer Verringerung des CV-Todes oder des MI verbunden. Der Sicherheitsendpunkt von Tod oder Dialyse war im invasiven Arm um 48% höher, und die Schlaganfallraten waren fast viermal höher.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, bei denen eine TAVR durchgeführt wurde, ergab eine Beobachtungsanalyse aus dem STS / ACC / TVT-Register eine signifikant höhere 1-Jahres-Mortalität bei dialysepflichtigen Patienten (36, 8% gegenüber 18, 7%; P <0, 01).

In der ICD2-Studie wollten niederländische Forscher den Wert und die Sicherheit eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) bei 200 Dialysepatienten untersuchen. Die Autoren schlossen zu Recht Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unter 35% aus, da Patienten mit Herzinsuffizienz unter Dialyse nicht lange genug leben, um von ICDs zur Primärprävention zu profitieren. Die Studie wurde wegen Sinnlosigkeit nach Einbeziehung von 188 Patienten abgebrochen. Die plötzliche Herztodesrate (der primäre Endpunkt) unterschied sich nicht signifikant, und mehr als 30% der Patienten im ICD-Arm hatten ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Gerät.

In der EXCEL-Studie, in der 2016 3-Jahres-Ergebnisse und in diesem Jahr 5-Jahres-Ergebnisse gemeldet wurden, wurde die perkutane Koronarintervention (PCI) mit der Bypass-Transplantation der Koronararterien bei Patienten mit einer auf PCI veränderbaren linken Hauptkrankheit verglichen. Die EXCEL-Autoren wählten einen zusammengesetzten Endpunkt aus MI, Tod und Schlaganfall. In den beiden Berichten wurden die wichtigsten Schlussfolgerungen gezogen, dass die Verfahren zu ähnlichen Ergebnissen führten. Die Ergebnisse von 2016 führten dazu, dass PCI eine Empfehlung der Klasse I in den europäischen Richtlinien für Patienten mit niedrigem Syntax-Score (0 bis 22) erhielt, die Hauptläsionen hinterließen.

Aber so einfach ist das nicht. Zwei Probleme bei der EXCEL-Interpretation sind die folgenden:

  • Die Definition des MI und die Einbeziehung des periprozeduralen MI führten zu einer Nichtunterlegenheit des zusammengesetzten Endpunkts von MI, Schlaganfall und Tod.

  • Die Sterblichkeitsraten im PCI-Arm waren höher und die Sterblichkeitsraten stiegen im Laufe der Zeit.

Es gibt mehr. In diesem Monat erhielt das BBC Newsnight-Programm den Datensatz aus der EXCEL-Studie 2016. Ihr Fernsehprogramm machte drei Hauptpunkte:

  • EXCEL-Autoren haben keinen sekundären Endpunkt (MI, wie mit der universellen Definition bestimmt) angegeben, der im Versuchsprotokoll aufgeführt ist. NEJM-Redakteure und Peer-Reviewer haben die Auslassung nicht bemerkt.

  • Die Analyse der BBC des unveröffentlichten sekundären Endpunkts ergab eine um 80% höhere MI-Rate im PCI-Arm.

  • Eine explorative Analyse des primären Endpunkts mit dieser Definition von MI ergab eine um 44% höhere Ereignisrate im PCI-Arm.

Auf der Grundlage dieses Berichts hat die Europäische Vereinigung für Herz-Thorax-Chirurgie ihre Unterstützung für die linksgerichteten Empfehlungen in den europäischen Leitlinien zur Myokardrevaskularisation gestrichen.

Die EXCEL-Ermittler antworteten in einer Gegenargumentation mit 3500 Wörtern, in der sie Fehlverhalten bestreiten und die Ergebnisse der beiden EXCEL-Manuskripte verteidigen.

Die Produzenten der BBC Newsnight geben an, mehr Informationen zu haben. EXCEL-Autoren sagen, dass sie mehr Artikel aus den Daten veröffentlichen werden. In meinem Podcast vom 13. Dezember zitiere ich Dr. Sanjay Kaul von Cedars-Sinai, der der Ansicht war, dass die Einschränkungen von EXCEL in Verbindung mit dem Versagen von PCI, die Nichtunterlegenheit gegenüber CABG in der NOBLE-Studie zu erreichen, ein Upgrade von Left-Main hätten verhindern sollen PCI an erster Stelle.

Diese Kontroverse wird sich bis 2020 erstrecken. Sie ist wichtig, weil sie die Debatte über offene Wissenschaft anregt, ernsthafte Fragen zur Begutachtung durch Fachkollegen aufwirft und, wenn sie nicht schnell gelöst wird, das Vertrauen der Öffentlichkeit in medizinische Beweise verringert. Vielleicht klingt das naiv, aber für mich scheint die Antwort einfach zu sein: Mehr Transparenz und Offenheit für den Datenaustausch.

Vielen Dank für Ihre Unterstützung im Jahr 2019. Ich freue mich auf ein weiteres Jahr der Berichterstattung und Kommentierung der Medizin im Jahr 2020.