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Eine vorgeschlagene Strategie zielt darauf ab, eine krasse Lücke in den Leitlinien zu schließen, denen evidenzbasierte Empfehlungen für das Antikoagulationsmanagement bei Patienten mit Vorhofflimmern (AF) fehlen, die sich im Zeitalter direkter oraler Antikoagulanzien (DOACs) einer elektiven Operation unterziehen.

Die Strategie, die in einer Kohortenstudie mit 3000 Patienten getestet wurde, erfordert keine perioperative Heparinüberbrückung oder Prüfung der Gerinnungsfunktion, legt jedoch einen grundlegenden Zeitplan für das Stoppen und Neustarten von DOACs basierend auf der Art der Operation fest.

Obwohl der Zeitpunkt des DOAC-Entzugs von Fall zu Fall etwas zugeschnitten ist, "bestand der übergeordnete Ansatz darin, ihn so einfach wie möglich zu halten, damit Ärzte und Patienten ihn leicht befolgen können", so Dr. James D. Douketis, McMaster University und St. Joseph's Healthcare Hamilton, Ontario, sagte theheart.org | Medscape Kardiologie.

Die PAUSE-Studie (Perioperative Antikoagulation Use for Surgery Evaluation) wurde in der Novemberausgabe 2019 von JAMA Internal Medicine mit Douketis als Hauptautor veröffentlicht.

Seine Idee sei es, die DOAC einen Tag vor einem Verfahren mit geringem Risiko für schwere Blutungen zu stoppen und einen Tag danach wieder aufzunehmen. und die DOAC zwei Tage vor und zwei Tage nach Operationen, bei denen ein hohes Risiko für schwere Blutungen besteht, wieder aufzunehmen. Beide Intervalle basieren auf den einmal verabreichten DOAC-Halbwertszeiten.

Der Plan war mit nur etwa 2% Rate perioperativer schwerer Blutungen und weniger als 1% Rate thromboembolischer Ereignisse bei Patienten der Studie unter Langzeittherapie mit Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) oder assoziiert Apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) für nichtvalvulären AF.

"In gewisser Weise bestätigt es, was viele Kliniker bereits tun", sagte Douketis. "Einige Kliniker fühlen sich mit dem Protokoll möglicherweise so wohl, wie es ist, insbesondere wenn man sich die verbleibenden [DOAC] Blutspiegel bei diesen Patienten ansieht, die ziemlich niedrig waren. Andere möglicherweise nicht."

Dennoch sagte er: "Ich denke, wir brauchen wahrscheinlich eine weitere Validierung in der Gruppe mit hohem Blutungsrisiko, die etwa ein Drittel der Patientenpopulation ausmacht."

Die vorgeschlagenen DOAC-Unterbrechungspläne stimmen weitgehend mit den jüngsten Empfehlungen in der Literatur überein, übertreffen diese jedoch, einschließlich eines "Experten-Konsens-Entscheidungspfades" des American College of Cardiology für 2017.

Douketis nannte diese "einen guten Schritt nach vorne, aber sie wurden wirklich nicht durch das informiert, was wir als qualitativ hochwertige Beweise ansehen, und viele davon waren Expertenmeinungen."

Tatsächlich basieren die aktuellen Empfehlungen weitgehend auf Subgruppenanalysen großer Studien, kleiner Studien oder Studien, die sich mit einem einzelnen Wirkstoff befassen. Ich denke, das Schöne an dieser Studie ist, dass sie einen gut konzipierten, systematischen und standardisierten Ansatz ohne Heparin bietet Überbrückung ", sagte Dr. Renato D. Lopes vom Duke Clinical Research Institute in Durham, North Carolina, gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.

PAUSE ist eine prospektive Studie, die einen Ansatz testet: "Wir hatten wirklich keine starken Daten zu unterstützen, aber dies wird von mehreren anderen Dokumenten empfohlen." Eine seiner anderen Stärken sei, dass die Patienten unmittelbar vor der Operation auf verbleibende DOAC-Blutspiegel getestet wurden.

Praktisch alle Patienten zeigten während der Operation keine oder nur minimale Restwerte, heißt es in dem Bericht. Und 90% bis 97% der Patienten, abhängig von der DOAC, und 98, 8% aller Patienten, die sich Operationen mit hohem Blutungsrisiko unterzogen, hatten so niedrige oder nicht nachweisbare Werte.

Diese Ergebnisse sind die "mechanistische Bestätigung" der klinischen Ergebnisse, die im Mittelpunkt der Studie standen, sagte Lopes, der nicht mit der Forschung verbunden ist. "Sie erklären, warum die Strategie funktioniert."

Er stimmte zu, dass die vorgeschlagene Strategie für Patienten mit hohem Blutungsrisiko möglicherweise weniger stark verifiziert wird. Selbst die Patienten der aktuellen Studie, die als hohes Blutungsrisiko eingestuft wurden, "waren per se keinem extrem hohen Risiko ausgesetzt". Die modifizierten HAS-BLED-Werte zu Studienbeginn überstiegen insgesamt 2, 0 für die Apixaban-, Dabigatran- und Rivaroxaban-Gruppen nicht.

"Im Allgemeinen sind die Ergebnisse sehr konsistent, aber ich denke, wir haben ein wenig mehr Vertrauen in Patienten, die kein extrem hohes Blutungsrisiko haben", sagte er. "Diese waren in dieser Studie nicht so gut vertreten."

Die Analyse verfolgte prospektiv 3007 Erwachsene mit Vorhofflimmern, die Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban verwenden und von 2014 bis 2018 in 23 Zentren, hauptsächlich in Kanada, aber auch in den USA und Europa, für eine elektive Operation vorgesehen waren. Ihr Durchschnittsalter betrug etwa 72 Jahre; zwei Drittel waren Männer.

Vor ihrem Eingriff wurden die Patienten in Gruppen mit niedrigem Blutungsrisiko und hohem Blutungsrisiko eingeteilt. Verfahren mit geringem Blutungsrisiko bei zwei Dritteln der Patienten umfassten Koloskopie und ähnliche gastrointestinale diagnostische Verfahren, Implantationen von Herzgeräten, Katheterablationen, Koronarangiographie durch radialen Zugang, Zahnextraktion und Wurzelkanäle, Hautbiopsien und Augenlinsenimplantation bei Katarakten.

Verfahren mit hohem Blutungsrisiko im verbleibenden Drittel der Patienten umfassten die meisten neurologischen Verfahren sowie Krebs-, Rekonstruktions- und andere größere Operationen.

Die teilnehmenden Ärzte erhielten einige Anleitungen zur Einstufung von Verfahren als hohes oder niedriges Risiko für schwere Blutungen. Da es jedoch kein formal validiertes Klassifizierungsschema gibt, bemerkte Douketis: "Es lag im Ermessen der Ärzte, wie Patienten klassifiziert werden."

Der vordefinierte Sicherheitsstandard für arterielle Thromboembolien - definiert als Schlaganfall, systemische Embolie oder vorübergehende ischämische Attacke - war eine Rate von 0, 5% mit einem oberen 95% -Konfidenzintervall (CI), das eine Rate von 1, 5% aufgrund der Behandlungsabsicht (ITT) ausschloss. . Alle drei DOACs erfüllten diesen Benchmark.

Nur Dabigatran, ein direkter Thrombininhibitor, erfüllte den entsprechenden Sicherheitsstandard für schwere Blutungen, der 1% betrug, mit einem oberen CI, der eine ITT-Rate von 2% ausschloss. Die Faktor Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban verfehlten den Benchmark, obwohl dies bei Apixaban kaum der Fall war, stellte Douketis fest.

Tabelle 1. ITT-30-Tage-Ergebnisraten nach DOAC-Gruppe in PAUSE, % (95% CI)

Endpunkt

Apixaban (n = 1257)

Dabigatran (n = 668)

Rivaroxaban (n = 1082)

Arterielle Thromboembolie a

0, 16 (0 - 0, 48)

0, 60 (0 - 1, 33)

0, 37 (0 - 0, 82)

Starke Blutung

1, 35 (0 - 2, 00)

0, 90 (0 - 1, 73)

1, 85 (0 - 2, 65)

Schlaganfall, systemische Embolie oder vorübergehende ischämische Attacke

In einer Analyse nur der Mehrheit der Patienten, die das DOAC-Unterbrechungsprotokoll tatsächlich befolgten, "qualifizierten sich Personen in der Apixaban-Gruppe nun als zufriedenstellend für unser statistisches Sicherheitsmaß, da die Obergrenze des Konfidenzintervalls weniger als 2 betrug", sagte er sagte.

Tabelle 2. 30-Tage-Ergebnisraten pro Protokoll nach DOAC-Gruppe in PAUSE, % (95% CI)

Endpunkt

Apixaban (n = 1079)

Dabigatran (n = 599)

Rivaroxaban (n = 946)

Arterielle Thromboembolie a

0, 19 (0 - 0, 56)

0, 50 (0 - 1, 25)

0, 42 (0 - 0, 94)

Starke Blutung

1, 2 (0 - 1, 89)

1, 0 (0 - 1, 93)

1, 69 (0 - 2, 53)

Schlaganfall, systemische Embolie oder vorübergehende ischämische Attacke

Ob die beiden Faktor-Xa-Inhibitoren in der aktuellen Studie "sicher" waren, hängt weitgehend von der Perspektive ab, ob die eines Statistikers oder eines Klinikers, schlug Douketis vor.

Nur Dabigatran erfüllte die prospektiv definierten Sicherheitskriterien für schwere Blutungen, aber die Apixaban-Zahlen erfüllten diese Kriterien in der Protokollanalyse. Und er bemerkte, dass keiner der Unterschiede zwischen den Wirkstoffen klinisch so bedeutsam sein kann.

"Es hängt davon ab, welchen Hut du trägst", sagte er. "Offensichtlich unterschieden sich die Raten schwerer Blutungen nicht wesentlich von den erwarteten. Sie lagen zahlenmäßig unter 2%. Allerdings war die Studie nicht darauf ausgelegt, die Blutungsraten zwischen den drei Gruppen zu vergleichen."

Die Anzahl der Studien war gering, es gab kaum Unterschiede zwischen den drei Wirkstoffen und ihre Unterschiede zu den vorhergesagten Ergebnissen waren "wirklich gering", stimmte Lopes zu.

"Alle drei DOACs waren in Bezug auf das niedrige Blutungsrisiko, das niedrige ischämische Risiko und die Erfüllung der vorgeschlagenen Strategie auf der ganzen Linie ziemlich ähnlich."

Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) war nicht Teil der Analyse, da es zum Zeitpunkt des Starts der PAUSE-Studie noch nicht genehmigt worden war. "Die Ergebnisse sind für diesen DOAC nicht verallgemeinerbar", heißt es in dem Bericht.

Douketis gab persönliche Gebühren von Pfizer, Sanofi, Leo Pharma, Bristol-Myers Squibb, Janssen, dem Merck-Handbuch und UpToDate "außerhalb der eingereichten Arbeiten" bekannt. Angaben für die anderen Autoren sind im Bericht enthalten. Lopes gab Forschungsstipendien von Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Amgen Inc., GlaxoSmithKline, Medtronic PLC und Sanofi Aventis bekannt. und Beratungsgebühren von Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim und der Bayer AG.

JAMA Intern Med. 2019; 179: 1469 & ndash; 1478. Abstrakt

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