Anonim

Anmerkung des Herausgebers: Dr. Bilazarian interviewt Dr. Paul Ridker zur Entzündungshypothese und zu zwei laufenden Studien in diesem Bereich: der vom National Heart, Lung und Blood Institute (NHLBI) finanzierten Studie zur Reduzierung kardiovaskulärer Entzündungen (> 1 "> CIRT), [ 1], in dem getestet wird, ob die Einnahme von niedrig dosiertem Methotrexat den Myokardinfarkt (MI), den Schlaganfall oder den Tod bei Menschen mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom, die einen Herzinfarkt hatten oder an einer stabilen Erkrankung der Herzkranzgefäße leiden, und das von Novartis gesponserte Canakinumab reduziert Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) [2], in der untersucht wird, ob die Blockierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin (IL) -1β mit Canakinumab im Vergleich zu Placebo die Rate wiederkehrender MI-, Schlaganfall- und kardiovaskulärer Todesfälle bei Patienten nach der Behandlung senken kann -MI mit erhöhtem hochempfindlichem C-reaktivem Protein (CRP; ≥ 2 mg / l).

Seth Bilazarian, MD: Hallo. Ich bin Seth Bilazarian von theheart.org auf Medscape hier beim Treffen des American College of Cardiology (ACC) in Washington, DC. Ich freue mich sehr, mit Dr. Paul Ridker, Professor für Medizin an der Harvard Medical School und dem Brigham and Women's Hospital, zusammensitzen zu können. Er ist international führend in Forschung und klinischen Studien zu Entzündungen und Arteriosklerose und der Hauptprüfer von zwei großen Studien, die ich von ihm prüfen lassen werde und in denen ich zu Offenlegungszwecken Prüfer bin.

Dr. Ridker spricht häufig über Entzündungen und Arteriosklerose. Ich war der Nutznießer, ihn bei Ermittlertreffen und hier beim nationalen Treffen sprechen zu hören. Ich möchte Paul einige Fragen zu Entzündungen stellen, und ich werde gleich loslegen.

Paul, Sie haben in diesem Bereich viel Arbeit geleistet. Ich möchte mich hauptsächlich auf die Sekundärprävention konzentrieren. Es gibt viele Fragen zur Primärprävention. Sie haben maßgeblich zum Reynolds-Risiko-Score für die Primärprävention beigetragen. Es gibt nicht viele Kontroversen darüber, dass wir in der Sekundärprävention aggressiv sein sollten und dass die Lipidtherapie mit Statinen der Eckpfeiler der Therapie ist. Danach gibt es viele sogenannte "Restrisiken". Wie sollen wir mit Patienten umgehen? Was sollten wir im Bereich Entzündungen tun, bevor wir klinische Studien besprechen? Gibt es zum Beispiel eine Rolle für CRP-Tests?

Paul M. Ridker, MD, MPH: Lassen Sie mich zunächst sagen, dass Sie die Nummer eins in unseren beiden klinischen Studien in den gesamten USA sind. Ich bin Ihnen und Ihrer Organisation sehr dankbar, dass Sie uns so sehr geholfen haben und verstanden haben, warum dies für unsere Patienten so wichtig ist.

Du liegst absolut richtig. In dem Krankheitsspektrum, das wir in Primär- und Sekundärprävention unterteilen, ist der Entzündungsprozess während der gesamten Krankheit vorhanden, von der frühesten Einleitung von Schaumzellen durch Plaqueentwicklung bis hin zu Plaquebruch und Plaque-Reruptur bei sekundären Ereignissen.

Im Moment greifen wir das mit Statinen an - phänomenal wirksame Medikamente, Lipoproteincholesterin (LDL-C) mit niedriger Dichte, sehr wichtige Medikamente. Dies ist kein Streit zwischen der LDL-C-Welt und der Entzündungswelt. Hier geht es darum, wie diese beiden Dinge interagieren. Eines der interessantesten Probleme ist, dass sich die Statine sowohl als LDL-C-senkende als auch als entzündungshemmende Medikamente herausstellen. Das haben wir im Laufe der Jahre gelernt.

Sie fragen aus einem sehr guten Grund nach Sekundärprävention. Wir haben stabile Post-MI-Patienten, die im Katheterlabor waren und Stents einsetzen ließen, die trotz Statintherapie ein bemerkenswert hohes Restrisiko haben.

Die Welt der Kardiologie ist momentan sehr aufregend. Wir gehen in 2 Richtungen gleichzeitig. Eine ist: "Nehmen wir einfach die LDL-C niedriger." Das ist die Richtung von PCSK9 [Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9]. Es ist eine großartige Gelegenheit. Ich freue mich sehr darauf. Die zweite lautet: "Können wir das Restrisiko durch einen entzündungshemmenden Ansatz angreifen?" Dies wird eine sehr neue Art sein, darauf zu kommen. Ich bin der Meinung, dass beide wahrscheinlich funktionieren werden, und das könnte unsere Richtung für die Zukunft sein.

Dr. Bilazarian: Bevor wir darauf eingehen, gibt es eine Rolle bei der Überprüfung von CRP als Strategie, um Patienten derzeit auf Entzündungen zu untersuchen?

Dr. Ridker: CRP funktioniert sehr gut in der Primärprävention. Das verstehen wir alle. Wenn ein Patient in der Primärprävention einen hohen CRP-Wert aufweist, sollte dieser Patient wahrscheinlich ein Statin erhalten. Dies wurde in der JUPITER-Studie [3] gezeigt, zu der wir alle, einschließlich Sie, beigetragen haben. Das wissen wir schon.

In der Sekundärprävention ist ein Patient mit einem anhaltend erhöhten CRP (sagen wir einfach> 2 mg / l) trotz Statin ein sehr risikoreicher Patient in meinem Kopf. Das ist der Keil, den wir in diesen klinischen Studien verwenden und der sagt: "Ich möchte Menschen, die - trotz eines ersten Ereignisses, des Beginns der Medikamente und der Befriedung - immer noch einem besonders hohen Entzündungsrisiko ausgesetzt sind." Es gibt nur 2 Gruppen von Patienten, die dazu passen. Eine davon sind Patienten mit Diabetes und metabolischem Syndrom. Wir werden darauf zurückkommen. Das ist die Studie der National Institutes of Health (NIH). [1] Der andere sind Patienten mit einem anhaltend hohen CRP-Spiegel. Das ist der Novartis-Prozess. [2] In beiden Fällen kommt es zu einer proinflammatorischen, anhaltenden Entzündungsreaktion, die mit Statinen allein nicht ausreichend reduziert wird. Das ist eine sehr risikoreiche Gruppe, und hier haben wir die Möglichkeit, einzugreifen.

Dr. Bilazarian: Wenn ich mit Patienten oder Kollegen von Ärzten über die von Ihnen durchgeführten Studien spreche und befürworte, dass dies eine lohnende Strategie ist, um sie zumindest zu untersuchen, schieben sie sich manchmal zurück. Ein Kollege wird sagen: "Wenn entzündungshemmende Strategien wirksam sind, warum gibt es dann Bedenken hinsichtlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs) mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen? Wie wirkt Aspirin darauf ein?" Sie haben erwähnt, wie wir glauben, dass Statine sowohl eine lipidische als auch eine entzündungshemmende Wirkung haben. 1997 haben Sie im New England Journal of Medicine [4] veröffentlicht, dass Aspirin eine blutplättchenhemmende Wirkung hat und möglicherweise einen Teil seines Nutzens durch eine entzündungshemmende Wirkung erzielt. Wie würden Sie darauf reagieren?

Dr. Ridker: Die Aspirin-Daten sind sehr wichtig. Du hast ein tolles Gedächtnis. Dies war eine Studie, die wir mit Charlie Hennekens, meinem wissenschaftlichen Mentor, durchgeführt haben. Es war Dr. Hennekens, der Aspirin in der Primärprävention auf die Karte setzte. [5] Wir haben die Beobachtung gemacht, dass die CRP-Werte das Risiko vorhersagten, aber der Nutzen für Aspirin am größten war, wenn der CRP am höchsten war. Mit anderen Worten, dieses Thrombozytenaggregationshemmer schien einige entzündungshemmende Eigenschaften zu haben. Das ist eigentlich der Beginn dieses 20-jährigen Entwicklungsprozesses, der uns bis heute bringt. Die Leute sind verwirrt über NSAIDs. Die Art und Weise, wie NSAIDs Entzündungen nach dem Tennisspielen oder beim Laufen beeinflussen, ist ein ganz anderer Weg als das, worüber wir hier sprechen.

In den beiden Studien, die wir durchführen, geht es darum, IL-6 und den IL-1-zu-IL-6-Signalweg zu senken, was vielen von uns noch nicht ganz recht ist. Das ist ein anderer entzündungshemmender Weg, aber wir denken, dort sitzt die Biologie.

Dr. Bilazarian: Helfen Sie uns, einige der klinischen Daten zu einigen entzündungshemmenden Therapien zu kontextualisieren. Sie lehren, dass es große Datenmengen gibt (keine randomisierten Studien) - Register von Patienten mit niedrig dosiertem Methotrexat. Wir haben eine Studie namens LoDoCo (niedrig dosiertes Colchicin). [6] Hilf uns zu verstehen. Was bedeutet das alles? Wie sollten Kliniker, die Zeitschriften praktizieren und lesen, beginnen, entzündungshemmende Strategien zu kontextualisieren?

Dr. Ridker: Vielleicht ist der beste Weg, dies zu tun, die beiden Versuche getrennt zu durchlaufen, da sie einige Dinge gemeinsam haben, andere jedoch unterschiedliche. Die erste Studie - mit NHLBI-Unterstützung - ist die niedrig dosierte Methotrexat-Studie. Das nennt man CIRT - die Studie zur Reduzierung kardiovaskulärer Entzündungen. [1]

Diese Studie basiert auf zwei grundlegenden Beobachtungen, die über die Tatsache hinausgehen, dass Entzündungen für diesen Prozess von entscheidender Bedeutung sind. Das erste ist die bemerkenswerte Beobachtung unserer Kollegen aus der Rheumatologie, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Methotrexat geben, anscheinend weniger Herzinfarkte und weniger Schlaganfälle haben. [7, 8, 9, 10, 11, 12] Dies sind Beobachtungsdaten, keine randomisierten Studiendaten, sondern sehr interessante klinische Daten, die besagen, dass, wenn wir das Plaquevolumen und die Plaqueentwicklung verlangsamen können, indem wir Ihnen ein entzündungshemmendes Medikament geben, wir könnten Zugang haben.

Die zweite Beobachtung ist die vaskuläre Biologie. Es gibt elegante Daten [13], die zeigen, dass bei Vorbehandlung bestimmter Tiermodelle der Atherosklerose - mit all ihren Einschränkungen - mit Methotrexat weniger Atherosklerose und weniger Anzeichen und Signale einer zunehmenden Entzündung auftreten.

Unter dieser Rubrik hat uns der NHLBI die Möglichkeit gegeben, Patienten mit Sekundärprävention (MI in den letzten 5 Jahren oder Koronarerkrankungen mit mehreren Gefäßen, die bereits Statine, Aspirin und Betablocker erhalten) zu randomisieren und sie zu niedrig dosiertem Methotrexat zu randomisieren. Dies ist sehr wichtig. Dies sind 2-Größen-Log-Ordnungen, die niedriger sind als die, an die Sie sich aus den Jahren des Aufenthalts in einer onkologischen Umgebung erinnern könnten. Dies ist die Dosis von Methotrexat, die routinemäßig von Hunderttausenden von Menschen mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis angewendet wird. Das Medikament gibt es seit 45 Jahren. Es ist günstig - ein paar Cent pro Woche. Es ist generisch. Aber wir wissen, wie man es sicher benutzt. In dieser Studie beträgt die Randomisierung 15 mg oder 20 mg Methotrexat pro Woche gegenüber Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung. Wir haben derzeit etwa 500 Patienten in den USA randomisiert und befinden uns gerade im Hochlauf der Studie. Bisher sieht es sehr sicher aus, und wir freuen uns sehr darüber.

Die zweite klinische Studie, die von Novartis finanziert wird, heißt CANTOS, die Canakinumab-Studie zu Ergebnissen entzündungshemmender Thrombosen. [2] In dieser Studie wird ein gezielteres entzündungshemmendes Medikament namens Canakinumab verwendet. Canakinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IL-1 Beta. Hier arbeiten manchmal die Kardiologen, mit denen ich arbeite, ein bisschen über Glasur.

IL-1 wird aus einem bestimmten Grund so genannt. Es befindet sich an der Spitze der Entzündungskaskade. IL-1 wird zur Produktion von IL-6 führen, das in die Leber gelangt und unter anderem CRP induziert, und wir denken, dass hier die Entzündungskaskade am wichtigsten ist. Indem wir dieses Medikament verabreichen, hemmen wir diesen Weg tatsächlich fokaler und enger als mit Methotrexat.

Ich betrachte diese 2 Versuche als 2 Schaukeln an der Fledermaus für die Hypothese der Entzündungshemmung. Beide sehen dies auf ähnliche Weise, wobei Patienten mit einem hohen CRP nach MI verwendet werden. der andere betrachtet Patienten mit Diabetes und metabolischem Syndrom nach MI. Beides zielt nicht darauf ab, die Biomarker zu senken. Das haben wir bereits gezeigt. Ja, wenn ich eines der beiden Medikamente gebe, fallen CRP und IL-6 ab. Die Frage ist: Kann ich die Ereignisraten senken? Dies ist das Restrisiko, nach dem Sie gefragt haben. Zusätzlich zu einem Statin wird dadurch das verbleibende Risiko bestimmt. Wenn eines dieser Medikamente wirkt, wird es für uns ein Homerun - die Idee, dass wir tatsächlich die Entzündung angreifen können, nicht nur die Lipide.

Dr. Bilazarian: In der Vergangenheit haben Sie gelehrt, dass es eine bestimmte Taxonomie (nicht Ihr, sondern mein Wort) in Bezug auf die Organisation dieser Prozesse gibt. Im Großen und Ganzen gibt es den Lipidansatz. Wir haben über PCSK9 gesprochen. Wir setzen die Hemmung des Cholesterylester-Transferproteins (CETP) auf diese Seite. Auf der Entzündungsseite haben Sie diese beiden Strategien der IL-6-Signalreduktionswege erwähnt. Sie haben auch erwähnt, dass es einige andere Strategien gibt, bei denen es sich um Nicht-IL-6-Signale handelt. Können Sie diese kommentieren?

Dr. Ridker: Das ist ein großartiges Thema. Wenn Sie darüber nachdenken, was in der Welt der Entzündungsbiologie vor sich geht, teilen wir Studien gerne in solche auf, die sich auf die Reduktion des IL-1-zu-IL-6-Signalwegs konzentrieren. Ich habe über Methotrexat gesprochen. Ich habe über Canakinumab gesprochen. Sie haben die LoDoCo-Studie erwähnt. Colchicin hemmt auch diesen Weg durch das sogenannte NLRP3-Inflammasom. Es ist eine andere Möglichkeit herauszufinden, warum Medikamente, die Gicht behandeln, auch Arteriosklerose behandeln können.

Die zweite Reihe von Studien klassifiziere ich als entzündungshemmend, ohne jedoch den zentralen IL-6-Signalweg zu beeinflussen. Dies würde Medikamente wie Darapladib, Varespladib und andere einschließen, die entzündungshemmende Wirkungen haben, aber nicht auf diesem zentralen Weg. Der Grund, warum es wichtig ist, diese zu trennen, ist, dass alle das Potenzial haben zu wirken, aber wenn ein Medikament in einer Klasse nicht wirkt, würde ich das nicht als Beweis für oder gegen eine andere verwenden. Wir befinden uns in einer Zeitspanne, in der wir Daten mit großen Ergebnissen zurückerhalten werden, die besagen, dass dies passiert, wenn ich IL-6 hemme. Wenn ich mir andere Entzündungswege anschaue und IL-6 nicht hemme, passiert Folgendes.

Ich muss dem NIH und den Pharmaunternehmen viel Anerkennung dafür zollen, dass wir erkannt haben, dass wir Ziele haben, die mehr als nur Apolipoprotein-B und LDL sind. Zusammen mit diesen fantastischen neuen PCSK9-Zielen ist es eine großartige Zeit in der Kardiologie.

Dr. Bilazarian: Können Sie uns sagen, wann Kliniker, die in der Gemeinde praktizieren (wie ich), möglicherweise Daten aus diesen Studien erwarten können? Können Sie uns Updates geben?

Dr. Ridker: Ich kenne die Daten meiner Studien. Die NIH-Studie befindet sich gerade in der frühen Einschreibungsphase. Wir haben ungefähr 500 Patienten aufgenommen. Wir rechnen mit einer Einschreibung in den nächsten 1, 5 bis 2 Jahren.

Die von Novartis finanzierte CANTOS-Studie ist vollständig eingeschrieben. Alle 10.000 Patienten sind randomisiert, und wir sind ungefähr 1, 5 bis 2 Jahre alt. Ich vermute, dass wir in ungefähr 2 bis 2, 5 Jahren auf die eine oder andere Weise ablesen sollten, ob diese bestimmte Art der Entzündungshemmung das Gefäßereignis senkt Preise.

Dr. Bilazarian: Sie haben bereits erwähnt, dass dies für viele praktizierende Kliniker ein neues Gebiet ist. Einige Kliniker gehen davon aus, dass sie nichts wissen müssen, bis sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt wurden. Andere Kliniker - es gibt eine gute Anzahl, wahrscheinlich diejenigen, die noch zuschauen - möchten in Zukunft mehr wissen. Können Sie uns einige abschließende Gedanken darüber geben, was wir als Kliniker in Zukunft wissen müssen? Worauf sollten wir in Zeitschriftenartikeln über Entzündungen im Laufe der Jahre achten und auf die CANTOS-Produktion blicken?

Letztendlich würde ich eine Art ironische Frage stellen. In der medizinischen Fakultät haben wir den Krebszyklus gelernt. In der Residenz haben wir die Gerinnungskaskade gelernt. Müssen wir in Zukunft mehr über Immunologie und Entzündungen erfahren?

Dr. Ridker: Die Antwort lautet Ja zu all dem. Wir werden viel mehr lernen müssen, wenn die Gefäßbiologie die klinische Gemeinschaft erreicht. Wir müssen mehr über die angeborene Immunität lernen.

Im Moment wissen wir bereits etwas Grundlegendes. Ich werde Ihnen diese Daten geben. In der CANTOS-Studie, in der wir Personen nach MI untersuchen, die einen anhaltend erhöhten CRP haben, stellen wir fest, dass der durchschnittliche CRP 4-4, 5 mg / l beträgt. Ihre Ereignisraten sind außergewöhnlich hoch und viel höher als in jeder anderen laufenden Sekundärpräventionsstudie. Das sollte jetzt ein Signal an die Kardiologie sein.

Wenn wir Menschen mit einer anhaltenden proinflammatorischen Reaktion herausziehen, selbst wenn sie bereits Aspirin und ein Statin einnehmen und einen Stent haben, und wir denken, dass es ihnen gut geht, ist die Ereignisrate dieser Gruppe außergewöhnlich hoch. Das ist hier das Zeitfenster. Es ist auch der Beweis, dass Entzündungen wichtig sind.

Die Frage, die Sie stellen - die Milliarden-Dollar-Frage - lautet: Wenn wir die Entzündung senken, haben wir dann weniger Ereignisraten? Auf diese Antwort müssen wir warten. Im Moment würde ich gerne etwas über den außergewöhnlich risikoreichen Patienten wissen. Wenn ich einen Patienten mit einem hohen CRP-Spiegel nach dem MI oder in der Primärprävention hätte, wäre ich sehr aggressiv in Bezug auf die Statintherapie und den Lebensstil, da dies auch die Entzündung senkt. Fettzellen (Adipozyten) sind die Fabrik für all diese proinflammatorischen Zytokine. Es ist eine gute Möglichkeit, uns daran zu erinnern, dass Ernährung, Bewegung und Raucherentwöhnung immer noch wichtig sind. Bei diesen Menschen sind diese Dinge unerträglich wichtig.

Dr. Bilazarian: Was für eine fantastische Bewertung. In kurzer Zeit haben Sie uns eine Einführung in Entzündung, Immunologie und Atherosklerose gegeben. Ich hoffe, dass unser Publikum diese Rezension mit Dr. Paul Ridker über Entzündungen, Arteriosklerose und ein Update zu den klinischen Studien genossen hat. Vielen Dank vom ACC in Washington.