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NEW ORLEANS, LA - Eine neue Studie bietet möglicherweise mehr Optionen für die Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern (AF), die sich einer PCI mit Stenting unterziehen.

In der komplexen, offenen PIONEER AF-PCI-Studie wurde die Standard-Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten plus dualer Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit einem P2Y 12- Inhibitor plus Aspirin für 1, 6 oder 12 Monate mit entweder niedrig dosiertem Rivaroxaban (Xarelto, verglichen) verglichen. Bayer / Janssen) plus einen P2Y 12- Inhibitor für 12 Monate oder sehr niedrig dosiertes Rivaroxaban plus DAPT für 1, 6 oder 12 Monate [1] .

Beide Ansätze waren mit einer geringeren Blutungsrate im Vergleich zur Standardtherapie verbunden, und die drei Gruppen hatten ähnliche Wirksamkeitsraten, obwohl die Forscher darauf hinweisen, dass "die beobachteten breiten Konfidenzintervalle die Sicherheit jeglicher Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit verringern".

"Unter dem Strich müssten Sie nur etwa 11 oder 12 Personen mit einer dieser Strategien behandeln, um ein Blutungsereignis zu verhindern, und Sie müssten nur 10 bis 15 Personen behandeln, um eine Rehospitalisierung wirksam zu verhindern", so der Hauptautor Dr. C. Michael Gibson (Beth Israel Deaconess Medical Center und Harvard Medical School, Boston, MA) erzählte Herzdraht von Medscape.

"Ich denke, es sind gute Nachrichten für Patienten, insbesondere auf der Sicherheitsseite. Es sieht so aus, als könnten wir ihnen eine sicherere Option bieten, die auch in Bezug auf die Wirksamkeit akzeptabel erscheint", sagte er. "Und aus gesundheitsökonomischer Sicht ist das Risiko einer Rehospitalisierung sehr dramatisch gesunken."

Die Studie wurde auf den wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2016 vorgestellt und online am 14. November 2016 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Ergebnisse dieser Studie zur Rehospitalisierung wurden gleichzeitig online in Circulation veröffentlicht [2] .

PCI in AF

Es wird geschätzt, dass etwa ein Viertel der Patienten mit Vorhofflimmern irgendwann eine PCI erhalten wird, sagte Gibson. AF erfordert Antikoagulation und Stenting erfordert DAPT, und bis heute bestand die Strategie darin, die Therapien hinzuzufügen, sagte er. Das Ergebnis ist eine Dreifachtherapie, die mit übermäßigen Blutungen verbunden ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der neueren Antikoagulanzien in dieser Umgebung sei nicht klar, sagte er. In der PIONEER AF-PCI-Studie verglichen sie zwei Rivaroxaban-basierte Strategien mit der Standardtherapie bei Patienten mit paroxysmalem, persistierendem oder permanentem nicht-valvulärem AF, die sich einer PCI mit Stenting unterzogen.

Die Studie umfasste 2124 Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach Entfernung der Hülle randomisiert wurden, sobald die INR 2, 5 oder weniger betrug. Vor der Randomisierung wählten die behandelnden Ärzte die Behandlungsdauer 1, 6 oder 12 Monate und den P2Y 12- Inhibitor aus, den sie verwenden wollten.

Die erste Strategie, die in der WOEST-Studie festgelegt wurde, war niedrig dosiertes Rivaroxaban (15 mg einmal täglich) plus ein P2Y 12- Inhibitor, nach Wahl des behandelnden Arztes 75 mg Clopidogrel einmal täglich, Ticagrelor (Brilinta / Brilique, AstraZeneca) 90 mg zweimal täglich oder Prasugrel (Effient, Lilly / Daiichi-Sankyo) 10 mg einmal täglich für 12 Monate (Gruppe 1).

Die zweite Strategie, die in der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie untersucht wurde, war eine sehr niedrige Dosis von Rivaroxaban (2, 5 mg zweimal täglich) plus DAPT, einschließlich niedrig dosiertem Aspirin, und die Wahl des Arztes für die gleichen Dosen von Clopidogrel, Ticagrelor oder Prasugrel für 1, 6 oder 12 Monate (Gruppe 2).

Diese Therapien wurden mit einer Warfarin-Therapie verglichen, die mit einer INR von 2, 0 bis 3, 0 plus DAPT unter Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin und einem P2Y 12- Inhibitor für 1, 6 oder 12 Monate dosiert wurde (Gruppe 3).

Das primäre Sicherheitsergebnis war eine klinisch signifikante Blutung, definiert als eine Kombination aus schweren oder kleinen Blutungen nach TIMI-Kriterien oder Blutungen, die ärztliche Hilfe erfordern.

Der sekundäre Endpunkt war kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall, entweder ischämisch, hämorrhagisch oder unsicherer Herkunft.

Es gab keine Patienten, die für die Nachsorge verloren gingen, sagte Gibson, "was im Gegensatz zu unserer ATLAS-Erfahrung steht, so dass wir eine vollständige Feststellung des Überlebens hatten."

Bei der Betrachtung der von Ärzten ausgewählten Behandlungsdauer wählten die meisten 12 Monate Therapie und die überwiegende Mehrheit Clopidogrel (95%).

Sie fanden heraus, dass die Blutung bei beiden Rivaroxaban-Therapien im Vergleich zur Warfarin / DAPT-Gruppe signifikant reduziert war.

PIONEER AF-PCI: Primärer Ausgang

Endpunkt Gruppe 1 (%) HR für Gruppe 1 gegen Gruppe 3 P. Gruppe 2 (%) HR für Gruppe 1 gegen Gruppe 3 P. Gruppe (%)
Klinisch signifikante Blutung 16.8 0, 59 (0, 47–0, 76) <0, 00118.00, 63 (0, 50–0, 80)<0, 00126.7

Die relativen Blutungsreduktionen waren über alle TIMI-Kriterien hinweg sowie über andere Blutungsskalen wie ISTH, GUSTO und die neue BARC-Blutungsskala konsistent.

Die klinischen Endpunkte waren zwischen den Gruppen ähnlich, aber er betonte, dass "es so wenige Wirksamkeitsereignisse gab, dass dies sehr unzureichend ist und keine wirklichen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit in dieser Studie gezogen werden können".

Die Todesrate aufgrund von kardiovaskulären Ursachen, MI oder Schlaganfall betrug 6, 5% in Gruppe 1, 5, 6% in Gruppe 2 und 6, 0% in Gruppe 3 (P = für alle nicht signifikant).

Es gab keine Heterogenität zwischen Untergruppen bei Blutungsereignissen, stellte er fest.

Er präsentierte auch Daten zu einem kombinierten Endpunkt der Gesamtmortalität oder des Krankenhausaufenthaltes für ein unerwünschtes Ereignis, eine Analyse, die auch separat online in Circulation veröffentlicht wurde.

Beide Rivaroxaban-Gruppen hatten niedrigere Raten dieses kombinierten Ergebnisses, was hauptsächlich auf Krankenhausaufenthalte zurückzuführen war.

PIONEER AF-PCI: Gesamtmortalität und Gesamtkrankenhausaufenthalt für ein unerwünschtes Ereignis

EndpunktGruppe 1 (%)Gruppe 2 (%)Gruppe 3 (%)
Gesamtmortalität und Krankenhausaufenthalt wegen eines unerwünschten Ereignisses34.931.941.9

"Der P-Wert steht jetzt für mehr als nur statistische Signifikanz. Ich denke, er steht auch für den Kaufwert oder den Preiswert, dass P seine Bedeutung geändert hat", sagte Gibson gegenüber Heart Wire . "Und hier denke ich, dass wir mit dieser Art von Strategie wahrscheinlich mehr für unsere Gesundheitsergebnisse bekommen werden."

Ein "kritischer Fortschritt"

Dr. Philippe Gabriel Steg (Bichet Hospital, Paris), ein eingeladener Diskussionsteilnehmer für diese Studie, bezeichnete die Frage nach einer optimalen Antikoagulanzien- und Thrombozytenaggregationshemmung bei AF-Patienten, die sich einer PCI unterziehen, als ein wichtiges und komplexes klinisches Problem.

"PIONEER AF-PCI ist eine der wenigen prospektiven, randomisierten Studien, die sich mit dem Problem befassen, und nach meinem besten Wissen die einzige, die sich mit neuartigen Antikoagulanzien befasst", bemerkte er. "Und die neuartigen Antikoagulanzien bieten so viele Vorteile, dass dies ein entscheidender Fortschritt auf diesem Gebiet ist."

Diese Prozesse sind äußerst schwierig durchzuführen, bemerkte er, und "ich denke, die Ermittler verdienen enorme Glückwünsche für die Durchführung dieses monumentalen Prozesses."

Die Hauptergebnisse können in einem Satz zusammengefasst werden, sagte Steg. "Zwei Rivaroxaban-Therapien in Kombination mit entweder P2Y-Hemmung oder dualer Thrombozytenaggregationshemmung reduzierten die Blutung im Vergleich zu einer Kombination aus Vitamin-K-Antagonist und dualer Thrombozytenaggregationshemmung, und das ist ein robuster Befund", stellte er fest. "Es ist sehr klar, unabhängig von der Definition der Blutung, unabhängig vom Patiententyp."

Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten jedoch drei Punkte berücksichtigt werden, sagte er. Erstens waren die Rivaroxaban-Dosen reduzierte Dosen, die nicht offiziell untersucht oder genehmigt wurden. Zweitens wurde die Rivaroxaban-Dosis reduziert, jedoch nicht das INR-Ziel der Warfarin-Therapie, obwohl er anerkannte, dass dies eine bereits komplexe Studie kompliziert hätte.

Schließlich ist es keine wirkliche Überraschung, dass die Blutung bei niedrigeren Antikoagulansdosen geringer war, stellte Steg fest, "aber es wirft die Frage auf, ob die Sicherheit der Antikoagulation mit niedrigeren Rivaroxaban-Dosen im Hinblick auf die Verhinderung eines Schlaganfalls eindeutig nachgewiesen wurde große Herausforderung der Kombinationstherapie in diesem Umfeld.

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Dr. Philippe Gabriel Steg

"In der Studie wurde die Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban-basierten Strategien im Vergleich zu dem Standard für die Behandlung von Vitamin-K-Antagonisten plus DAPT zur Schlaganfallprävention nicht nachgewiesen oder sogar getestet", sagte er. Die Konfidenzintervalle für Schlaganfall ermöglichen eine bis zu mögliche Verdreifachung des Schlaganfalls.

"Mein Fazit ist, dass dies ein wichtiger und robuster Beitrag zur Evidenzbasis in diesem Bereich ist, der tatsächlich sehr begrenzt ist, und da wir nichts haben, kann dieses Beweisstück die Praxis sehr wohl ändern", sagte er. "Ich denke, das ist die Frage: Werden wir auf der Grundlage dieser Studie die Praxis ändern und eine Rivaroxaban-Strategie für Patienten mit Vorhofflimmern anwenden, die Stents erhalten?"

Die wiederkehrenden Krankenhausdaten sind "faszinierend" und möglicherweise wichtig, aber da sie aus einer Post-hoc-Analyse stammen, können sie als hypothesengenerierend angesehen werden, bemerkte Steg.

In einem Leitartikel zum Zirkulationsartikel [3] ist Dr. Deepak Bhatt (Herz- und Gefäßzentrum des Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA) weniger vorsichtig und eher bereit, die neuen Strategien zu übernehmen.

"PIONEER war nicht auf Wirksamkeit ausgelegt. Insbesondere waren Patienten mit einem sehr hohen Schlaganfallrisiko relativ selten", schreibt Bhatt. "Dennoch ist es wichtig zu wissen, dass der Goldstandard von Aspirin, Clopidogrel und Warfarin nie als solcher validiert wurde. Dieser Artikel kann einer der seltenen Umstände sein, unter denen die sekundäre Post-hoc-Analyse aufschlussreicher ist als die primäre vorab festgelegte Analyse sowohl eine größere statistische Aussagekraft als auch ein klinisch relevanterer Endpunkt.

"Aus statistischer Sicht kann diese Haltung natürlich als ketzerisch angesehen werden, aber in der Praxis müssen Ärzte komplexe Entscheidungen mit den besten verfügbaren Daten treffen", sagte er.

Er verweist auf mehrere Studien, die bei Patienten mit AF-Patienten mit Stenting oder akutem Koronarsyndrom durchgeführt werden, darunter REDUAL PCI mit Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim); AUGUSTUS mit Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb / Pfizer); und ENTRUST-AF-PCI mit Edoxaban (Savaysa / Lixiana, Daiichi Sankyo), obwohl wiederum keiner in der Lage ist, klinische Ereignisse zu vergleichen.

"Wenn es jedoch keine wesentliche Heterogenität gibt, kann die Zusammenfassung der Daten möglicherweise weitere Klarheit über den optimalen antithrombotischen Cocktail schaffen", schließt er. "Derzeit sollte bei Patienten, die sich nicht in klinischen Studien befinden, eine orale Dreifachtherapie mit zwei Thrombozytenaggregationshemmern und eine Antikoagulation in voller Dosis routinemäßig vermieden werden."

Die Studie wurde von Janssen Scientific Affairs und Bayer Pharmaceuticals finanziert. Gibson berichtet, Beratungsgebühren von der Medicines Company, dem Boston Scientific Research Institute, Eli Lilly, Gilead Sciences, Novo Nordisk, Pfizer und WebMD erhalten zu haben und Unterstützung von Angel Medical, Bayer, CSL Behring, Ikaria, Janssen, Johnson und Johnson, Portola Pharmaceuticals zu gewähren, Stealth Peptide und St Jude Medical. Angaben für die Mitautoren des New England Journal of Medicine sind auf der NEJM-Website aufgeführt. Angaben zu den Mitautoren der Zirkulation sind im Artikel aufgeführt. Bhatt berichtet, im Beirat für Cardax, Elsevier Practice Update Cardiology, Medscape Cardiology und Regado Biosciences zu sein; Verwaltungsrat: Boston VA Research Institute, Gesellschaft für kardiovaskuläre Patientenversorgung; Vorsitzender des Quality Oversight Committee der American Heart Association; Mitglied von Datenüberwachungsausschüssen für das Duke Clinical Research Institute, das Harvard Clinical Research Institute, die Mayo Clinic und das Population Health Research Institute; Erhalt von Honoraren vom American College of Cardiology, Belvoir Publications, dem Duke Clinical Research Institute, dem Harvard Clinical Research Institute, HMP Communications, dem Journal des American College of Cardiology, dem Population Health Research Institute, Slack Publications, der Society of Cardiovascular Patient Care, WebMD; Forschungsgelder von Amarin, Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Forest Laboratories, Ischemix, Medtronic, Pfizer, Roche, Sanofi und der Medicines Company sowie Lizenzgebühren von Elsevier erhalten; als Coinvestigator für Biotronik, Boston Scientific, St. Jude Medical und Treuhänder für das American College of Cardiology; und Durchführung von nicht finanzierten Forschungsarbeiten für FlowCo, PLx Pharma und Takeda.

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