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Zahnfleischinfektionen könnten eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD) spielen, so neue Forschungsergebnisse.

Ein multinationales Forscherteam führte eine Reihe von Experimenten durch, um die möglichen Auswirkungen von Porphyromonas gingivalis, dem Hauptpathogen der chronischen Parodontitis, auf die AD-Entwicklung zu untersuchen. Sie untersuchten Mausmodelle sowie die Liquor cerebrospinalis (CSF) und das postmortale Hirngewebe von Personen mit AD.

Das Vorhandensein einer oralen P-Gingivalis-Infektion bei Mäusen führte zu einer Infiltration des Gehirns durch die Bakterien, die von einer erhöhten Produktion von Aβ 1-42 begleitet war, einem Bestandteil von Amyloid-Plaques, die an AD beteiligt sind.

Es wurde auch festgestellt, dass Gingipains Tau schädigen, ein Protein, das für eine normale neuronale Funktion notwendig ist und dessen Störung ebenfalls mit AD zusammenhängt.

Darüber hinaus wurde DNA aus P gingivalis im Liquor lebender AD-Patienten und in postmortalen Studien an AD-Patienten gefunden.

An Mäuse verabreichte niedermolekulare Gingipain-Inhibitoren reduzierten die Bakterienlast von P gingivalis im Gehirn, blockierten die Aβ 1-42- Produktion, reduzierten die Neuroinflammation und retteten Hippocampus-Neuronen in Mäusen.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass im Gehirn von AD-Patienten im Vergleich zu nicht-zementierten Kontrollen eine signifikant erhöhte Belastung mit Gingipainen, Cysteinprotease-Virulenzfaktoren, die von P gingivalis ausgeschieden werden, im Vergleich zu nicht-zementierten Kontrollen besteht", sagte der leitende Autor Stephen Dominy, MD, wissenschaftlicher Leiter von Cortexyme, das Unternehmen, das die Studie finanziert hat.

"Wir zeigen in der Arbeit, dass diese pathologischen Effekte durch Gingipain-Inhibitoren in Wildtyp-Mäusen blockiert werden können, was eine neue Strategie für die Alzheimer-Behandlung darstellt, indem P-Gingivalis und Gingipain anstelle von Aβ oder anderen nachgeschalteten Pfaden gezielt behandelt werden", sagte er.

Die Studie wurde online am 23. Januar in Science Advances veröffentlicht.

AD-Patienten "weisen eine mit einer Infektion konsistente Neuroinflammation auf" und "es wurden Infektionserreger im Gehirn gefunden, von denen postuliert wird, dass sie an AD beteiligt sind", schreiben die Autoren.

Bisher gab es jedoch keine "belastbaren Beweise für eine Verursachung".

"Chronische Parodontitis (CP) und Infektion mit Porphyromonas gingivalis - einem Schlüsselpathogen bei der Entwicklung von CP - wurden als signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung von Aβ-Plaques, Demenz und AD identifiziert", heißt es.

P gingivalis ist ein "asaccharolytisches gramnegatives anaerobes Bakterium, das wichtige Virulenzfaktoren produziert, die als Gingipainen bekannt sind. Dabei handelt es sich um Cysteinproteasen, die aus Lysin-Gingipain (Kgp), Arginin-Gingipain A (RgpA) und Arginin-Gingipain B (RgpB) bestehen. "erklären sie.

"Der Zusammenhang zwischen AD und bakterieller Infektion wurde bereits früher vermutet, und außerdem deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass Aβ 1-42 ein antimikrobielles Peptid ist", sagte Dominy.

"Wir haben diesen bestimmten Erreger untersucht, weil mehrere frühere Studien, einschließlich epidemiologischer und mechanistischer Studien, veröffentlicht wurden, die auf einen Zusammenhang zwischen Porphyromonas gingivalis und AD hinweisen", fuhr er fort.

"Darüber hinaus zeigte eine neue Veröffentlichung von Ilievski et al. Unabhängig, dass eine orale Infektion von Wildtyp-Mäusen mit P gingivalis zu einer P gingivalis-Infektion des Gehirns und einem Anstieg der Aβ 1-42- und Tau-Pathologie sowie zu einer Entzündung des Gehirns und einer Neurodegeneration führte. " er fügte hinzu.

Die Forscher näherten sich den Problemen aus verschiedenen Blickwinkeln beim Menschen und in Mausmodellen.

Unter Verwendung von Gewebemikroarrays von Hirngewebekernen aus dem mittleren Gyrus temporalis (MTG) verglichen die Forscher das Gehirn von Personen mit AD und neurologisch normalen Personen.

Sie begannen mit der Untersuchung postmortaler Gehirnproben von fast 100 Personen mit und ohne AD und testeten die Gewebeproben auf Gingipain.

Von den AD-Proben waren 96% positiv für RgpB und 91% für Kgp, gegenüber 52% bzw. 39% im Gehirn von nicht-zementierten Patienten ohne Kontrollen.

In ähnlicher Weise gab es eine "hoch signifikante" Korrelation zwischen der RgpB-Last sowie der Kgp-Last und der Tau-Last. Weitere Tests ergaben, dass Tau durch Gingipainen fragmentiert ist.

Als die Forscher auf Ubiquitin testeten, ein kleines Protein-Tag, das beschädigte Proteine ​​für den Abbau durch Proteasomen markiert und sich in Tau-Verwicklungen und Aβ-Plaques ansammelt, fanden sie ebenfalls eine signifikante Korrelation zwischen der RgpB-Belastung und der Ubiquitin-Belastung sowie zwischen der Kgp-Belastung und der Ubiquitin-Belastung.

RgpB- und Kgp-Färbung wurden in 39% bzw. 52% der nicht zementierten Proben beobachtet, "was ein Kontinuum von Gingipain- und AD-Pathologie zeigt, das bereits in den Kontrollen vorhanden ist", kommentieren die Autoren.

Sie stellen fest, dass diese Ergebnisse "mit dem Konzept der präklinischen AD übereinstimmen".

Die Forscher beschreiben CSF als ein "Fenster" in die Gehirninfektion, "das Einblick in die Neuropathogenese von Infektionserregern gibt".

Sie analysierten daher Liquor- und Speichelproben von 10 Patienten, bei denen eine wahrscheinliche AD diagnostiziert wurde und die eine leichte bis mittelschwere kognitive Beeinträchtigung aufwiesen.

Die Forscher entdeckten und quantifizierten Kopien des hmuY-Gens durch qPCFR im Liquor und Speichel bei 7 der 10 klinisch diagnostizierten AD-Patienten und lieferten "zusätzliche Beweise für eine P-Gingivalis-Infektion im Gehirn von AD-Patienten".

Beim Vergleich von Gehirnproben von Personen mit anderen nicht-AD-neurologischen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit fanden die Forscher keine signifikanten Unterschiede in der Gingipainbelastung im Vergleich zu Kontrollen.

"Zusammenfassend zeigten sowohl RgpB- als auch Kgp-Antigene im Gehirn unabhängig voneinander eine signifikante Korrelation mit der AD-Diagnose, der Tau-Belastung und der Ubiquitin-Belastung", schreiben die Autoren.

Sie weisen darauf hin, dass der Hippocampus in AD einer der ersten Bereiche ist, die beschädigt werden. Die Analyse des Gehirngewebes ergab, dass RgpB zusammen mit Neuronen, Astrozyten und Pathologie im Hippocampus von Patienten mit AD lokalisiert ist.

Eine Western-Blot-Analyse (WB) ergab, dass Kgp auch in der Großhirnrinde vorhanden war, einem weiteren Bereich des Gehirns, der von AD betroffen ist.

Die Analyse von DNA, die aus demselben Gewebe isoliert wurde, das für die vorherigen Analysen verwendet wurde, identifizierte P gingivalis 16S rRNA- und hmuY-Gene in der Großhirnrinde von AD-Proben und in nicht-zementierten Kgp-positiven Kontrollgehirnen.

Eine Gingipain-induzierte Aggregation fand nicht statt, wenn Gingipains mit Iodacetamid, einem irreversiblen Cysteinproteaseinhibitor, vorbehandelt wurden, "was darauf hinweist, dass die proteolytische Aktivität der Gingipains für die morphologischen Veränderungen verantwortlich war", schlagen die Autoren vor.

Die Forscher entwickelten eine "Bibliothek" potenter und selektiver reversibler und irreversibler niedermolekularer Gingipain-Inhibitoren, einschließlich COR286 und COR271, die irreversibel sind, und COR119, eines kovalenten Kgp-Inhibitors, der reversibel ist.

Es wurde festgestellt, dass sowohl COR286 als auch COR271 den P-Gingivalis-induzierten Zelltod in konzentrationsabhängiger Weise wirksam blockieren.

Interessanterweise boten zwei Breitbandantibiotika (Moxifloxacin und Doxycyclin) selbst in Konzentrationen, die das Überleben der Bakterien in vitro verringern, nicht das gleiche Maß an Zellschutz.

Um festzustellen, ob eine orale Exposition gegenüber P gingivalis zu einer Infiltration des Gehirns und zur Induktion des "stereotypen" AD-Markers Aβ 1-42 führen würde, führten die Forscher eine Reihe von Studien an Mausmodellen durch.

  • Die Mäuse wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen jeden zweiten Tag oral mit P gingivalis infiziert. Einige waren mit Kgp Knockout infiziert, während andere mit RgpA RgpB Double Knockout P gingivalis infiziert waren. Nach 6 Wochen oraler Infektion

  • Es wurde festgestellt, dass P gingivalis in das Gehirn aller acht Mäuse eingedrungen ist, aber die Kolonisierung wurde durch Gingipain-Knockout-Stämme oder Behandlung mit COR119 verringert.

  • Darüber hinaus stieg das Mausgehirn Aβ 1-42 nach oraler Infektion im Vergleich zu scheininfizierten oder COR119-behandelten Mäusen signifikant an.

  • Es wurde festgestellt, dass Aβ 1-42 antibakterielle Wirkungen gegen P gingivalis hat, wobei der Anteil an totem und sterbendem P gingivalis-Bakterium nach Inkubation mit Aβ 1-42 signifikant zunimmt.

  • Es wurde gefunden, dass die orale Verabreichung des Kgp-Inhibitors COR271 die Infektion des Gehirns mit P gingivalis behandelt und den Verlust von GAD67-Neuronen des Hippocampus in vivo nach 5 Wochen verhindert, basierend auf der histologischen Analyse des Gehirns der Maus.

  • Während Moxifloxacin auch zur Verhinderung der Zunahme der Hirnbesiedlung zwischen Tag 35 und Tag 70 vorteilhaft war, war es nicht wirksam bei der Verringerung der Belastung vor dem 5-Wochen-Ausgangswert.

  • Die Behandlung mit COR388, einem "hochwirksamen" selektiven irreversiblen niedermolekularen Inhibitor von Kgp und einem analogen CPR271, hatte dosisabhängige Auswirkungen auf die Gingivalis-Infektion des Gehirns, die Aβ 1-42- Spiegel und die Tumornekrosefaktor-α-Spiegel.

"Natürlich sollte eine gute Mundgesundheit und die Verringerung der P gingivalis-Belastung im Mund, insbesondere in einem frühen Alter, ernsthafter genommen werden als derzeit, basierend auf unseren Daten", sagte Dominy.

"Wir möchten jedoch betonen, dass wir nicht glauben, dass die gezielte Behandlung von P-Gingivalis im Mund bei einer etablierten P-Gingivalis-Hirninfektion hilft", bemerkte er.

"Aus diesem Grund haben wir hochwirksame, gehirnpenetrierende kleine Moleküle gegen Gingipain entwickelt, die auf P-Gingivalis und Gingipain im Gehirn abzielen."

Sim Singhrao, MPhil, PhD, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter an der School of Dentistry der University of Central Lancashire in Preston, England, der nicht an der Studie beteiligt war, kommentierte die Studie für Medscape Medical News und sagte, die Forscher hätten "eine stärkere Wirkung erzielt" Fall für pathogenbedingte Demenz. "

Sie schlug vor, dass Geriater und Psychiater "offen für die Idee sein sollten, dass Zahnfleischerkrankungen [und] schlechte Mundhygiene beim Auftreten von Demenz eine Rolle spielen und dass sie die Einstellung zur Akzeptanz pathogener Demenz ändern sollten".

Darüber hinaus "müssen Wissenschaftler Tests entwickeln, mit denen Ärzte besser über das Risiko ihres Patienten für Zahnfleischerkrankungen und Demenz informiert werden können", forderte sie.

"In der Zwischenzeit ist dieser Bericht alarmierend und jeder kann mit Hilfe von Zahnärzten mehr tun, um seine Mundhygienegewohnheiten zu ändern", betonte sie.

Angela Kamer, DDS, außerordentliche Professorin am New York University College of Dentistry, die nicht an der Studie beteiligt war, kommentierte die Studie für Medscape Medical News ebenfalls und implizierte, dass "obwohl einige dieser Ergebnisse frühere Studien wiederholen, die diese Rolle unterstützen Die Einzigartigkeit dieser Studie bei diesem Erreger bei AD besteht darin, dass ein neuartiges Medikament gegen P gingivalis diese Prozesse im Gehirn unterbricht. "

Sie sagte auch, es sei sehr wichtig anzumerken, dass "obwohl diese Studien wichtig sind und unser Wissen erweitert haben, die experimentellen Studien an Tiermodellen durchgeführt werden".

Zukünftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, ob Behandlungen gegen Parodontitis und die damit verbundenen Bakterien das AD-Risiko beim Menschen beeinflussen könnten, sagte sie.

Dominy stellte fest, dass der Gingipain-Inhibitor COR388 kürzlich klinische Phase-1-Studien bei gesunden älteren Erwachsenen und bei AD-Patienten abgeschlossen hat und sich als gut verträglich erwiesen hat.

Basierend auf diesen Ergebnissen bewegt Cortexyme COR388 im Laufe des Jahres 2019 "schnell" in eine Phase-2/3-Wirksamkeitsstudie bei AD-Patienten.

"Wenn sich COR388 bei der AD-Modifikation als wirksam erweist, können in naher Zukunft Präventionsversuche beginnen", sagte er.

Zwei der Autoren wurden durch Zuschüsse des National Science Center und des NIH / NIDCR unterstützt. Die Studie wurde von Cortexyme Inc. finanziert. Dominy ist Mitbegründer und Mitarbeiter von Cortexyme und besitzt auch Cortexyme-Aktien. Die Angaben der anderen Autoren sind auf dem Originalpapier aufgeführt. Singhrao und Kamer haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Sci Adv. Online veröffentlicht am 23. Januar 2019. Volltext

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