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LISSABON, Portugal - Die Verwendung von RNA-Interferenz zur Hemmung der Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9-Synthese (PCSK9) senkt die Spiegel atherogener Lipoproteine ​​auf der ganzen Linie.

Die Ergebnisse stammen aus einer Sekundäranalyse von Daten aus der ORION 1-Studie, die 2017 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde. Die Studie zeigte, dass eine lang wirkende RNA-Interferenz in Hepatozyten durch Inclisiran (ALN-PCSsc, Alnylam Pharmaceuticals / The Medicines Company) eine lang anhaltende Senkung des Cholesterinspiegels von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) ermöglicht.

Wie von theheart.org | berichtet Medscape Cardiology zu diesem Zeitpunkt zeigte die Phase-2-Studie, dass die in verschiedenen Dosen getestete Inclisiran-Injektion zu einer mittleren Senkung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert bis zum Tag 180 von 27, 9% auf 41, 9% gegenüber einem Anstieg von 2, 1% unter Placebo führte (P <). 001).

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Inclisiran nur einmal alle 6 Monate verabreicht werden kann, im Gegensatz zu einer Injektion alle paar Wochen mit den antikörperbasierten PCSK9-Inhibitoren Alirocumab (Praluent, Sanofi / Regeneron) und Evolocumab (Repatha, Amgen).

Die aktuelle Analyse, die auf der Tagung der European Atherosclerosis Society (EAS) 2018 vorgestellt und online am 7. Mai in Circulation veröffentlicht wurde, basiert auf einer vorab festgelegten Sekundäranalyse, in der die Auswirkungen des Arzneimittels auf atherogene Lipoproteine ​​untersucht werden.

Nach 180 Tagen reduzierte Inclisiran unter anderem die Spiegel von nicht hochdichtem (HDL) Cholesterin, Apolipoprotein B und Lipoprotein (a) [Lp (a)] erheblich, und die meisten Patienten erfüllten die von den Richtlinien empfohlenen Ziele für Nicht-HDL Cholesterin und Apolipoprotein B, berichten die Forscher.

Dr. med. Kausik Ray, Imperial Center for Cardiovascular Disease Prevention, Imperial College London, Großbritannien, der die Ergebnisse vorstellte und auch Hauptforscher ist, sagte, dass die Ergebnisse der aktuellen Analyse "mit dem übereinstimmen, was wir gesehen haben". in der Hauptstudie.

Er erzählte theheart.org | Medscape Cardiology: "Der nächste Schritt besteht darin, die Sicherheit zu zeigen. Deshalb haben wir 3660 Patienten in drei großen internationalen Studien rekrutiert, in denen Sicherheitsdaten der Phase 3 und Daten zur Langzeitwirksamkeit gemeldet werden."

Sie gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studien in der zweiten Jahreshälfte 2019 vorliegen werden und die Grundlage für Zulassungsanträge bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur und der US-amerikanischen Food and Drug Administration bilden werden.

Ray nimmt auch an ORION IV teil, einer Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen ab 2018, an der rund 15.000 Patienten aus den USA und Großbritannien mit hohem kardiovaskulärem Risiko und hohem LDL-Cholesterinspiegel teilnehmen werden.

"Einer der Gründe, warum wir meiner Meinung nach in einer wirklich guten Position sind, ist, dass eine der langfristigen Herausforderungen bei all diesen Therapien darin besteht, die Menschen auf dem Studienmedikament zu halten", sagte er.

"Aber der eigentliche Grundpfeiler dabei, sollten wir die Sicherheitsdaten zeigen, ist tatsächlich die Bequemlichkeit", fügte Ray hinzu. "Eine Krankenschwester könnte zwei Injektionen pro Jahr verabreichen, um sicherzustellen, dass der Patient sie bekommt. Das ist aus Sicht der öffentlichen Gesundheit wirklich der Mehrwert, denken wir."

In seinem Vortrag wies Ray darauf hin, dass die drei Hauptansätze zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels über den LDL-Rezeptor. Das erste ist die Hemmung der Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase über Statine, was zu einer erhöhten LDL-Rezeptorsynthese führt.

Diese zweite dient dazu, die extrazelluläre PSCK9-Bindung an den LDL-Rezeptor mit PCSK9-Inhibitoren vorübergehend zu blockieren, und die dritte besteht darin, die PSCK9-Synthese über Gen-Silencing zu blockieren und alle intrazellulären und extrazellulären PCKS9-Funktionen zu hemmen.

ORION 1 untersuchte den dritten Ansatz mit Inclisiran. Die Patienten wurden zufällig einem Ein-Dosis-Startschema von Placebo oder Inclisiran mit 200 mg, 300 mg oder 500 mg am Tag 1 oder einem Zwei-Dosis-Startschema von Placebo oder Inclisiran mit 200 mg, 300 mg oder 500 mg zugeordnet gegeben an den Tagen 1 und 90.

Die Studie umfasste 497 behandelte Patienten und 483 Patienten, die die Nachsorge abgeschlossen hatten. Die meisten (73%) nahmen auch Statine ein und 31% erhielten Ezetimib bei Studieneintritt. Die Gruppen waren in Bezug auf die Ausgangsmerkmale gut ausgewogen.

Für diese Sekundäranalyse untersuchte das Team Veränderungen von Nicht-HDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Lipoprotein (VLDL) mit sehr niedriger Dichte, Lp (a), Gesamtcholesterin, Triglyceriden, HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1.

Wie in der Primäranalyse bot die 300-mg-Dosis von Inclisiran den größten inkrementellen Gewinn. Zum Beispiel betrug die prozentuale Veränderung des Nicht-HDL-Cholesterins vom Ausgangswert bis zum Tag 180 –35, 2% bei der Einzeldosis und –46, 0% bei der Zweidosis (P <0, 001 gegenüber Placebo für beide).

Es gab auch signifikante Reduzierungen des VLDL-Cholesterins mit Inclisiran 300 mg bei –23, 8% bei der Einzeldosis (P <0, 001 gegenüber Placebo) und –16, 0% bei der Zweidosis (P <0, 05 gegenüber Placebo).

Die Reduktion von Lp (a) mit der 300-mg-Dosis betrug –14, 3% bzw. –25, 6% (P <0, 001 gegenüber Placebo für beide), während die für Triglyceride –12, 2% bzw. –14, 2% betrug (P. <0, 05 vs Placebo für beide).

Der HDL-Cholesterinspiegel stieg mit 300 mg Inclisiran signifikant um 8, 8% bei der Einzeldosis (P <0, 05 gegenüber Placebo) und um 8, 6% bei der Zweidosis (P <0, 01). Die Apolipoprotein A1-Spiegel stiegen mit dem 300-mg-Regime mit zwei Dosen signifikant um 6, 2% (P <0, 05).

Die Forscher fanden auch heraus, dass Patienten, denen 300 mg Inclisiran verabreicht wurden, mit wesentlich höherer Wahrscheinlichkeit die von den Leitlinien empfohlenen Ziele erreichen.

Beispielsweise erreichten in der Einzeldosisgruppe 73% der Inclisiran-Empfänger das Apolipoprotein B-Ziel von weniger als 80 mg / dl gegenüber 19% der Placebo-Empfänger (P <0, 0001), während 83% bzw. 58% das Ziel von weniger als 100 mg / dl erreicht (P = 0, 019).

Das Nicht-HDL-Cholesterin-Ziel von weniger als 100 mg / dl wurde von 62% der Patienten erreicht, die 300 mg Inclisiran erhielten, gegenüber 6% der Placebo-Gruppe, während 78% bzw. 33% das Ziel von weniger als 130 mg / dL erreichten dL (P <0, 0001 für beide).

Ähnliche, wenn auch etwas größere Unterschiede wurden beim Zwei-Dosis-Inclisiran-300-mg-Regime beobachtet.

Ray kam zu dem Schluss, dass das 300-mg-Zwei-Dosis-Regime, das für Phase-3-Studien ausgewählt wurde, die atherogenen Lipoproteine ​​in einem ähnlichen Ausmaß senkte wie bei den monoklonalen Antikörper-PCSK9-Inhibitoren.

Er sagte, dass mit dieser Dosierung jeder Patient in seiner Analyse eine Verringerung des Nicht-HDL-Cholesterins und des Apolipoproteins B erreichte, wobei das Ziel am meisten erreicht wurde, obwohl die individuellen Veränderungen von Lp (a), VLDL-Cholesterin und Triglyceriden "variabler" waren.

Michelle L. O'Donoghue, MD, Brigham und Frauenkrankenhaus, Boston, Massachusetts, die nicht an der Studie beteiligt war, sagte gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology, das Inclisiran, "eine sehr interessante und aufregende Klasse von Medikamenten" darstellt.

"Hier haben Sie eine andere Klasse von Medikamenten, die PCSK9 hemmen, aber durch einen anderen Wirkmechanismus und mit anhaltenden Wirkungen", sagte sie.

"Eine der wirklich aufregenden Komponenten von Inclisiran ist die Idee, dass Sie möglicherweise jemandem alle 6 Monate eine Injektion anbieten können, die einen tiefgreifenden und dauerhaften Einfluss auf die LDL-Konzentration hat."

In Bezug auf die aktuelle Sekundäranalyse fügte O'Donoghue hinzu: "Wir sehen die Auswirkungen sowie die Lp (a) -Konzentration, so dass dies ein weiterer interessanter Bereich sein wird, wenn die größere Phase-3-Studie startet."

Die ORION 1-Studie wurde von Alnylam Pharmaceuticals und The Medicines Company finanziert. Ray berichtet über Forschungsstipendien von Amgen, Sanofi, Regeneron, MSD und Pfizer sowie über Beratungsleistungen für Amgen, Sanofi, Regeneron, MSD, Pfizer, Astra Zeneca, Lilly, die Medicines Company, Kowa, IONIS, Takeda, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Esperion, Cipla, Algorithmus, Abbvie, Resverlogix, Cerenis. O 'Donoghue berichtet, dass er von GlaxoSmithKline, Eisai, Merck & Co, Janssen, Amgen, The Medicines Company und AstraZeneca Forschungsstipendien erhalten hat.

Europäische Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) 2018. Präsentiert am 7. Mai 2018.

Auflage. Online veröffentlicht am 7. Mai 2018. Zusammenfassung

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