Anonim

AKTUALISIERT 5. November 2019 // LISSABON, Portugal - Viele kardiovaskuläre klinische Studien waren umstritten, aber nur wenige haben ihre Kontroversen auf diese Weise auf internationaler Ebene explodieren lassen.

Ein bekannter kardiothorakaler Chirurg, der ein frühes Mitglied des Exekutivkomitees der EXCEL-Studie ist, nahm an einem Konferenzpodest teil, um zu beschuldigen, dass die Probanden die Daten so "manipuliert" haben, dass die Ergebnisse zugunsten einer perkutanen Koronarintervention (PCI) im Vergleich zur Koronarbypass-Operation (CABG) verschoben wurden ).

Im Zentrum der Anschuldigungen steht eine angebliche mittelfristige Änderung der Definition eines Schlüsselteils des zusammengesetzten primären Endpunkts.

Die primären Ermittler des Prozesses bestreiten ebenso vehement, dass es eine solche Änderung gegeben hat, und sie verweisen auf öffentlich verfügbare Protokolle, die sie zu unterstützen scheinen.

Die kürzlich im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichte 5-Jahres-Follow-up-Analyse der EXCEL-Studie ergab keinen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt des Todes aus irgendeinem Grund, Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall zwischen Patienten, die dies getan hatten PCI oder CABG für linksgerichtete (LM) Koronarläsionen mit geringer bis mittlerer anatomischer Komplexität unterzogen.

Die Ergebnisse, die kürzlich von theheart.org | behandelt wurden Medscape Cardiology ähnelte denen nach 3 Jahren, über die dieselbe Zeitschrift im Jahr 2016 berichtete.

Die Definition von MI wurde jedoch im Verlauf des Versuchs geändert, wodurch das letztendliche primäre Ergebnis in einer Weise verzerrt wurde, die den für CABG eindeutigen Vorteil minderte, behauptete Dr. David Taggart, PhD, Universität Oxford, Vereinigtes Königreich, vor einer Menschenmenge hier auf der 33. Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für Herz-Thorax-Chirurgie (EACTS).

Taggart stellte auch die Berücksichtigung des periprozeduralen MI im primären Endpunkt in Frage, zusammen mit dem spontanen MI, den er als prognostisch wichtiger ansieht.

EXCEL definierte periprozedurale MIs als solche, die innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriff auftreten, hauptsächlich in Bezug auf die Spiegel der MB-Isoform der Kreatinkinase (CK-MB), ergänzt durch elektrokardiographische und bildgebende Kriterien.

Die Definition steht im Einklang mit einer Definition für revaskularisationsassoziierten MI, die 2013 nach Veröffentlichung des EXCEL-Protokolls von der Society of Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) vorgeschlagen wurde.

"Eine periprozedurale biochemische Definition des Myokardinfarkts gleichzusetzen und ihm das gleiche Gewicht wie einem nichtprozeduralen Myokardinfarkt zu geben, war meiner Meinung nach eine absolute Empörung", sagte Taggart. Die Aussage stieß beim Publikum auf Beifall.

"Ich glaube, die Daten wurden unter Verwendung einer geänderten Definition des Myokardinfarkts manipuliert, um zu beweisen, dass es für den zusammengesetzten Endpunkt keinen Unterschied gibt", sagte Taggart auf der EACTS-Sitzung. "Was in EXCEL passiert ist, war eine Schande."

Die Ablehnung durch mehrere der vier Hauptforscher (PIs) der Studie war ebenso inbrünstig.

"Die Definition wurde während der Studie nicht geändert", sagte einer der PIs, Dr. med. Arie Pieter Kappetein, der nach seiner EACTS-Präsentation direkt mit Taggart vom Publikum sprach.

"Es ist eine Lüge, es führt das Publikum hier in die Irre", sagte er.

Kappetein ist Vice President von Medtronic und Chief Medical Officer des Unternehmens, Structural Heart Business, sowie Chirurg am Erasmus University Medical Center in Rotterdam, Niederlande.

(Anmerkung der Redaktion: Dieser Artikel wurde korrigiert, um Kappeteins Führungsposition bei Medtronic zu vermerken, die er 2017 übernahm.)

Weder vor noch nach dem Ausblenden der EXCEL-Daten wurde eine Änderung der periprozeduralen MI-Definition vorgenommen, stimmte ein anderer PI, der interventionelle Kardiologe Gregg W. Stone, MD, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York City, zu.

"Niemand hat eine Ahnung, wovon er spricht, und es ist eine völlige Lüge", sagte Stone gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology per E-Mail unter Bezugnahme auf Taggarts Vorwürfe.

Stone verwies auf zwei EXCEL-Protokolle, eines mit der Bezeichnung Version 4.0 vom 22. Juli 2011 und eines mit der Bezeichnung Version 10.0 vom 8. Februar 2019, die allen auf NEJM.org zur Verfügung stehen. Es gibt keine offensichtlichen Unterschiede in ihren enzymatischen Definitionen für periprozeduralen MI, die in den Anhängen der beiden Dokumente enthalten sind.

Die Hauptteile beider Protokolle spezifizieren "protokolldefiniertes MI" und "MI, das gemäß der universellen MI-Definition beurteilt wird" als unterschiedliche sekundäre Endpunkte. Die "universelle Definition" enthält keine enzymatischen Kriterien wie die in der SCAI-Definition.

Taggart behauptete auch, dass ein erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko für Patienten, die PCI erhalten hatten, so dargestellt wurde, dass eine kritische Versuchsbotschaft in Stones Präsentation der 5-Jahres-Ergebnisse auf der jüngsten Konferenz Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) 2019 verborgen war.

In Bezug auf den primären Endpunkt - den einzigen Endpunkt, für den die Studie nach 5 Jahren ausreichend mit Strom versorgt wurde - betrug das Odds Ratio (OR) für PCI gegenüber CABG 1, 19 (95% -Konfidenzintervall [CI], 0, 95 - 1, 50). Der Unterschied war offensichtlich auf einen Gesamtmortalitäts-OR von 1, 38 (95% CI, 1, 03 - 1, 85) zurückzuführen, da die ORs für MI und Schlaganfall nicht deutlich erhöht waren.

In der EXCEL-Veröffentlichung zeigt Abbildung 3 jedoch, dass die Gesamtmortalität zwischen PCI und CABG in den ersten 1 bis 2 Jahren im Wesentlichen gleich ist. Danach divergiert sie kontinuierlich, sodass sich ihre Raten um 5 Jahre auf 13, 0% gegenüber 9, 9% ausbreiten .

Obwohl sich die 5-Jahres-Raten nicht wesentlich unterscheiden, "ist es die Tatsache, dass sich die Sterblichkeit beschleunigt. Und das wurde bei TCT nicht einmal gezeigt", sagte Taggart.

"In meinen 13 Jahren als Autor und Autor habe ich noch nie einen solchen Versuch erlebt, die tatsächlichen Daten in diesem Artikel zu verzerren", sagte er.

"Er ist nicht berechtigt, sich auf sekundäre Endpunkte zu konzentrieren, denen es an Strom mangelt", sagte Stone. Es ist auch falsch, Beweise aus anderen Studien und Metaanalysen zu ignorieren, die darauf hindeuten, dass die Mortalität nach PCI und CABG bei der Hauptkrankheit "fast identisch" ist ", sagte er - zum Beispiel in der NOBLE-Studie nach 5 Jahren und in SYNTAX nach 10 Jahren .

"Außerdem gab es bei EXCEL keinen signifikanten Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität, was zwischen zwei Herzprozeduren zu erwarten wäre, wenn eines das Überleben verbessern würde", sagte er.

"Dr. Taggart ist ein Meister der Kirschernte, der selektiv einen Datenpunkt aus einer Studie auswählt und alle anderen Daten auf dem Gebiet bequem ignoriert", sagte er.

Taggart, der sich zweimal weigerte, für diese Geschichte interviewt zu werden, erzählte theheart.org | Medscape Cardiology nur, dass er in seiner EACTS-Präsentation "zu jedem Wort steht".

Einige seiner Argumente sind auch in einem Artikel in Circulation vom Dezember 2018 dokumentiert, für den er leitender Autor ist.

Der entsprechende Autor dieses Artikels, Dr. med. Marc Ruel, MPH, Universität Ottawa, Ontario, Kanada, wies auf theheart.org | hin Medscape Cardiology, dass der primäre Endpunkt, wie in den EXCEL-Protokollen definiert, keinen enzymatischen periprozeduralen MI spezifiziert.

"Der Begriff" MI, der gemäß der universellen MI-Definition beurteilt wird "wird jedoch spezifiziert und anschließend wiederholt im Protokoll verwendet, wobei auf jeden Verweis auf die Beurteilung des MI" gemäß der universellen MI-Definition "folgt", sagte Ruel per E-Mail.

"Insbesondere enthält jede der Versionen 2007, 2012 und 2018 der universellen Definition des Myokardinfarkts konsensdiagnostische Kriterien für MI in Bezug auf PCI und CABG, die die in der EXCEL-Studie verwendete SCAI-Definition nicht bestätigt oder nicht einhält", sagte er sagte.

"Warum wurde die universelle MI-Definition, auf die sich jede Erwähnung der MI-Beurteilung im Protokoll von 2011 bezieht, nicht zur Berechnung der MI-Komponente des primären Endpunkts verwendet?" Fragte Ruel.

Taggart ist in den EXCEL-Veröffentlichungen als Mitglied seines Exekutivkomitees und seines "CABG-Komitees" sowie als Länderführer für das Vereinigte Königreich aufgeführt. Aber er sagte, er habe sich geweigert, im 5-Jahres-Follow-up-Bericht als Mitautor aufgeführt zu werden.

Die Schlussfolgerungen dieses Berichts, sagte er bei EACTS, "stehen im völligen Widerspruch zu den tatsächlichen Daten, die in dem Papier präsentiert werden. Und nachdem ich versucht hatte, dies zu korrigieren, und erfolglos war, zog ich meinen Namen zurück."

Während der EACTS-Sitzung sagte Kappetein, dass Taggart als Prozessbeauftragter während der gesamten Studie die periprozedurale MI-Definition des Protokolls kannte.

Das Protokoll wurde zweimal bei NEJM eingereicht und von NEJM akzeptiert, "und Sie haben es auch während der Sitzungen des Lenkungsausschusses akzeptiert", sagte er. "Und es gibt andere Chirurgenautoren dieses Papiers, die Autoren dieses Papiers geblieben sind, weil sie die Schlussfolgerungen aus dieser Studie stützen."

"Die Änderung der Definition des Myokardinfarkts wurde nie mit mir besprochen", gab Taggart zurück. "Noch nie."

Taggart war "eng in alle Entscheidungen bezüglich der primären Endpunktdefinitionen, einschließlich des periprozeduralen MI, involviert und stimmte diesen zu", sagte Stone.

"Er hat in der Vergangenheit nie Bedenken zu diesem Thema geäußert. Seine Behauptung, dass diese Ereignisse bedeutungslos sind, ist daher unbegründet, und es ist unsinnig, diese klinisch relevanten Ereignisse selektiv auszuschließen."

Aber Taggart drückte seinen Fall gegen periprozeduralen MI als nicht annähernd so wichtigen Endpunkt wie spontanen MI aus und dass seine Einbeziehung PCI begünstigte.

Durch seine Analyse sagte er, dass der zusammengesetzte Endpunkt mit der Entfernung des periprozeduralen MI vom primären Endpunkt, so dass er aus Tod, Schlaganfall und nichtperiprozeduralem MI besteht, dh "echten Myokardinfarkten", einen "starken Vorteil für CABG" zeigt. ""

Seine eigene Ansicht, die auf EXCEL und anderen Studien basiert, lautet: "Es sollte ein vorsichtigerer Ansatz für die Verwendung von Stents bei Patienten mit linker Hauptkrankheit mit niedrigem und mittlerem Schweregrad gegeben werden", sagte er.

EXCEL und andere Studien "bestätigen, was wir derzeit tun" in Bezug auf die Auswahl von Patienten mit LM-Krankheit für PCI oder CABG, sagte Stephen E. Fremes, MD, Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Kanada.

Fremes untermauerte Taggarts Behauptung auf dem EACTS-Forum, dass die MI-Definition des primären Endpunkts im Midstream geändert wurde, und spekulierte über einen möglichen Grund: Vielleicht sollte die Anzahl der Endpunkte während des Follow-up erhöht werden.

"Mit anderen Worten, um die Stichprobengröße bei einer geringeren Anzahl von Patienten zu erreichen, wollten sie mehr Ereignisse haben, und dies war eine Möglichkeit, dies zu tun", sagte Fremes.

Bemerkenswert ist, dass mindestens ein anderer EXCEL-Trialist, der Vorsitzende seines "statistischen Ausschusses", ebenfalls Vorbehalte gegen die Einbeziehung des periprozeduralen MI in den zusammengesetzten Endpunkt äußerte.

Die "wahre Herausforderung" bei der Interpretation von EXCEL besteht darin, dass "die Komponenten des primären Endpunkts auf unterschiedliche Weise variieren", sagte Stuart J. Pocock, PhD, Londoner Schule für Hygiene und Tropenmedizin, bei den jüngsten TCT-Sitzungen nach Stones Präsentation von EXCEL.

Die PCI- und CABG-Gruppen waren von ähnlicher Größe, und es gab ungefähr 20 weniger periprozedurale MIs, aber 28 mehr spontane MIs in der PCI-Gruppe, bemerkte er.

"Beide sind bedeutsam und gehen ein wenig verloren, wenn Sie sie kombinieren. Sie gehen in entgegengesetzte Richtungen. Daher bevorzuge ich die Kombination der beiden nicht ganz", sagte Pocock, ein Experte für das Design klinischer Studien .

Ruel stellte EXCEL vor die Aufgabe, "eine benutzerdefinierte periprozedurale enzymatische MI-Definition zu verwenden, die für die Gruppe günstig ist, die mit einer vom Sponsor bereitgestellten Technologie behandelt wurde", dh Stents von Abbott Vascular, "wobei die andere, " allgemein "anerkannte Definition weggelassen wurde. Dies ermöglichte eine Behauptung der Nichtunterlegenheit "- und das, sagte er, " trotz eines 38% igen statistisch hoch signifikanten Überschusses der Sterbewahrscheinlichkeiten in der PCI gegenüber der CABG-Gruppe. "

Stone sagte, dass alle Chirurgen und interventionellen Kardiologen in der Führung von EXCEL, einschließlich Taggart, "einen einzigen primären Endpunkt mit Stromversorgung vereinbart haben, der für den Patienten von größter Bedeutung ist, nämlich die Kombination aus Tod, Schlaganfall oder großem MI".

Angesichts der Ergebnisse über 5 Jahre, eines Zeitrahmens, der "für die meisten Patienten und Praktiker von Bedeutung ist", sagte er, "sind beide Verfahren für die Arten von Patienten akzeptabel, die in EXCEL aufgenommen wurden."

EXCEL wurde von Abbott Vascular gesponsert. Taggart, Stone und Pocock haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Angaben zu den Autoren des EXCEL-5-Jahres-Berichts finden Sie unter NEJM.com. Ruel hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

33. Jahrestagung der Europäischen Vereinigung für Herz-Thorax-Chirurgie. Da Vinci-Sitzung und Testupdates und Evidence Review. Präsentiert am 5. Oktober 2019.

Transkatheter Cardiovascular Therapeutics 2019: Late Breaking Trials 3. Präsentiert am 28. September 2019.

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