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NEW ORLEANS - Bempedosäure senkt das LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein) signifikant, wenn es bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko maximal tolerierten Statinen zugesetzt wird.

Patienten, die mit dem oralen Prüfpräparat behandelt wurden, hatten nach 12 Wochen eine Senkung des primären Endpunkts des LDL-Cholesterins um 15, 1%, verglichen mit einem Anstieg von 2, 4% für Placebo (17, 4% placebokorrigierter Unterschied; P <0, 001) in der CLEAR Wisdom-Studie.

Orale Bempedosäure reduzierte auch die Spiegel von Nicht-HDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und C-reaktivem Protein signifikant.

Obwohl dies keine Outcome-Studie war, zeigten die 1-Jahres-Ergebnisse eine 2% ige Reduktion des beurteilten kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen MI und der nicht tödlichen Schlaganfallereignisse mit Bempedosäure gegenüber Placebo (2, 7% gegenüber 4, 7%). Der Unterschied von 2% blieb bestehen, als der zusammengesetzte Endpunkt weiterhin eine Koronarrevaskularisation (5, 7% gegenüber 7, 8%) und eine Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina (6, 1% gegenüber 8, 2%) umfasste.

"Ich denke, dass die zusätzliche Senkung des [LDL] wahrscheinlich dazu beigetragen hat, aber dies ist zu diesem Zeitpunkt ein explorativer Befund", sagte Anne Goldberg, MD, Medizinische Fakultät der Washington University, St. Louis, während einer bahnbrechenden klinischen Studiensitzung beim Amerikaner 68. Wissenschaftliche Jahrestagung des College of Cardiology (ACC.19).

Die Ergebnisse stützen diejenigen, die wenige Tage zuvor im New England Journal of Medicine in einer ähnlichen Gruppe von 2230 Patienten in der CLEAR Harmony-Studie veröffentlicht wurden, in der Bempedosäure das LDL-Cholesterin nach 12 Wochen um zusätzliche 19, 2 mg / dl senkte, was 18, 1% entspricht Unterschied zu Placebo (P <0, 001).

Sprechen mit theheart.org | Medscape Cardiology, Dr. Valentine Fuster von der Mount Sinai Icahn School of Medicine in New York City, sagte, "es ist eine Öffnungstür für eine neue pharmakologische Strategie", fügte jedoch hinzu, dass er von der bescheidenen LDL-Senkung überrascht sei, da Bempedosäure durch Blockierung der ATP-Citrat-Lyase-Enzym stromaufwärts von Statinen auf demselben Cholesterinsyntheseweg.

"Als Ezetimib auf den Markt kam, hatte es den gleichen Rückgang des LDL-Cholesterins. Es war nicht sehr auffällig", sagte er. "Aber als die Analyse durchgeführt wurde, die Anzahl der [nachfolgenden kardiovaskulären] Ereignisse, die tatsächlich verringert werden, werden die Ergebnisse bedeutender."

Während der Sitzung sagte der Diskussionsteilnehmer Donald Lloyd-Jones, MD, Feinberg School of Medicine der Northwestern University, Chicago: "Wir alle beobachten die Entwicklung dieses Arzneimittels mit Interesse, da es nützlich sein wird, sicherere und wirksamere Arzneimittel in unserem zu haben." Armamentarium, wenn dies die Torlinie erreicht. "

CLEAR Wisdom ordnete 779 Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ca. 95%) und / oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie nach dem Zufallsprinzip 52 Wochen lang einmal täglich 180 mg Bempedosäure oder Placebo zu. Etwas mehr als die Hälfte der Patienten erhielt hochintensive Statine; ein Drittel Statine mittlerer Intensität; und der Rest entweder ein Regime mit geringer Intensität oder kein Statin. Zwei Drittel der Patienten waren Männer, fast alle waren weiß (94%), 84% hatten Bluthochdruck und ein Drittel hatte Diabetes.

Die mittleren LDL-C-Spiegel sanken in der Bempedosäuregruppe von 119, 4 mg / dl auf 97, 6 mg / dl in Woche 12, und die Reduktion wurde bei 1 Jahr (99, 6 mg / dl) gehalten, sagte Goldberg. Die LDL-C-Spiegel in der Placebogruppe blieben konstant bei 122, 4 mg / dl, 122, 8 mg / dl bzw. 116, 9 mg / dl.

Von besonderer Bedeutung ist, dass die LDL-C-Spiegel nach 12 Wochen mit Bempedosäure bei Patienten, die keine Statine einnahmen, stärker zurückgingen als bei Patienten, die Statine mit niedriger / mittlerer oder hoher Intensität einnahmen (–24, 6% gegenüber –14, 9% gegenüber –14, 4%). .

Während einer Pressekonferenz hier betonte Goldberg, dass Bempedosäure eine Zusatztherapie bei Patienten sein soll, die weiterhin einen erhöhten LDL-C-Wert bei lipidsenkenden Mitteln aufweisen und Statine nicht als Erstlinientherapie ersetzen.

"Nicht jeder, der mit einem Statin oder Ezetimib keinen ausreichend niedrigen LDL-Wert erreicht, wird tatsächlich ein Kandidat für die Zugabe von PCSK9 [Proproteinkonvertase-Subtilisin / Kexin-Typ-9-Inhibitoren] sein. Daher wären andere Therapien von Vorteil", sagte sie.

Sowohl Jones als auch Fuster bemerkten, dass es wichtig ist zu bestimmen, ob es eine ähnliche relative Reduktion des LDL basierend auf dem LDL-Cholesterin-Ausgangsstatus gibt oder ob es eine feste absolute Änderung gibt, wenn Statinen Bempedosäure zugesetzt wird. Goldberg stimmte zu, dass eine solche geschichtete Analyse erforderlich ist, sagte jedoch, dass sie nicht durchgeführt wurde.

In Bezug auf die Sicherheit des Arzneimittels gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der Bempedosäure- und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der Inzidenz unerwünschter Ereignisse (70, 1% gegenüber 70, 8%), schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (20, 3% gegenüber 18, 7%) oder des Absetzens des Arzneimittels auf unerwünschte Ereignisse (10, 9% gegenüber 8, 6%)

Das Team untersuchte die Untergruppe der Patienten mit Diabetes und stellte keine Verschlechterung der glykämischen Messungen fest, einschließlich einer 12-wöchigen Veränderung des Nüchternblutzuckers (–0, 5 mg / dl) oder des Hämoglobins A1C (–0, 08%) oder des Prozentsatzes der Patienten einen Blutzucker von mindestens 126 mg / dl (69, 7% gegenüber 75, 3% für Placebo).

CLEAR Harmony fand auch keine Hinweise auf einen neu auftretenden oder sich verschlechternden Diabetes zwischen der Bempedosäure- und der Placebo-Gruppe (3, 3% gegenüber 5, 4%).

Es zeigte sich jedoch eine signifikant höhere Inzidenz von Gicht (1, 2% gegenüber 0, 3%) und Erhöhungen der Harnsäure (0, 73 mg / dl gegenüber –0, 6 mg / dl). Die Autoren, angeführt von Dr. Kausik K. Ray, MPhil, Imperial College London, schlagen vor, dass letzteres mit der Nierentransporter-Konkurrenz zwischen dem Bempedosäureglucuronid-Metaboliten und Harnsäure zusammenhängt.

Wichtig ist, dass Bempedosäure im Vergleich zu Placebo die Rate von Myalgie (6, 0% gegenüber 6, 1%), Muskelkrämpfen (4, 2% gegenüber 2, 7%) oder Muskelschwäche (9 gegenüber 4 Ereignissen) laut Ray und Kollegen nicht erhöhte. Goldberg berichtete nicht über diese Ergebnisse, stellte jedoch fest, dass aktivierte Bempedosäure im Skelettmuskel nicht vorhanden ist.

Auf die Frage während der Pressekonferenz, wo Bempedosäure in die klinische Praxis passen könnte, antwortete William White, MD, Medizinische Fakultät der Universität von Connecticut, Farmingham, dass es einige Patienten gibt, die aufgrund von Nebenwirkungen keine Statine oder Ezetimib einnehmen können, andere, die gewonnen haben Nehmen Sie nicht eine ausreichend hohe Statindosis ein, um eine LDL-Senkung zu erreichen, und schließlich könnte ein teurer, injizierbarer PCSK9-Inhibitor andere nicht ansprechen.

"Es ist eine große, weite Welt von Menschen mit Hypercholesterinämie, und es ist nicht unbedingt eine Einheitsgröße", sagte White.

Deepak Bhatt, MD, Brigham und Women's Hospital, Boston, sagte, er sei nervös, Ezetimib oder die PCSK9-Inhibitoren durch Bempedosäure zu ersetzen, angesichts der Ergebnisse und Sicherheitsdaten, die für diese Medikamente verfügbar sind, und fügte hinzu, dass es unwahrscheinlich ist, dass Bempedosäure billiger sein wird als generisches Ezetimib.

"Ich glaube an die LDL-Hypothese und ich denke, dass die Ergebnisstudie [für Bempedosäure] wahrscheinlich positiv sein wird, aber ich wäre etwas vorsichtig", sagte Bhatt.

Die Aufnahme in die laufende Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen, CLEAR Outcomes, wird voraussichtlich im dritten Quartal 2019 abgeschlossen sein. Die Ergebnisse werden 2022 vorliegen. Ende Februar reichte Esperion Therapeutics bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration neue Arzneimittelanträge für Bempedosäure und ein eine Bempedosäure / Ezetimib-Kombinationstablette. Die Europäische Arzneimittel-Agentur prüft derzeit Anträge für beide Arzneimittel.

Die Studien wurden von Esperion Therapeutics finanziert. Goldberg berichtet über Zuschüsse / Forschungsunterstützung von Amgen, Amarin, Pfizer, Regeneron, Sanofi und IONIS sowie Honorare von der National Lipid Association, Esperion, Novartis, AKCEA, Regeneron / Sanofi, 23andMe und Merck.

68. Wissenschaftliche Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC): Abstract 409-08. Präsentiert am 18. März 2019.

N Engl J Med. 2019; 380: 1022 & ndash; 1032. Abstrakt

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