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Chicago, IL - Die Einjahresergebnisse der CREDO-Studie ( Clopidogrel zur Reduzierung von Ereignissen während der Beobachtung ) bestätigen, dass eine Langzeittherapie mit Clopidogrel und Aspirin das Risiko unerwünschter ischämischer Ereignisse nach elektiver PCI signifikant verringert. Obwohl der Nutzen einer 3 Stunden vor dem Eingriff verabreichten Dosis Clopidogrel keine statistische Signifikanz erreichte, deuten die Daten darauf hin, dass es sich lohnen kann, wenn die Dosis mindestens 6 Stunden im Voraus verabreicht wird.

Die endgültigen Ergebnisse der Studie wurden hier auf der Sitzung der American Heart Association im November 2002 vorgestellt, die mit ihrer Veröffentlichung in der Ausgabe des Journal of the American Medical Association vom 20. November 2002 zusammenfiel.

"Die CREDO-Studie ist die erste randomisierte Studie, die die Vorteile einer langfristig verbesserten dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel und Aspirin in der elektiven PCI-Population demonstriert", sagte Dr. Steven R. Steinhubl (Universität von North Carolina, Chapel Hill). Die Ergebnisse tragen zu einer wachsenden Zahl von Beweisen bei, die die Bedeutung eines langfristigen Schutzes gegen Blutplättchen mit Clopidogrel und Aspirin belegen. Dies wurde in den jüngsten Richtlinienänderungen hervorgehoben, die die Ergebnisse der vorherigen Studie zu instabiler Angina pectoris zur Verhinderung wiederkehrender Ereignisse (CURE) widerspiegeln, und erweitern den Nutzen auf eine akut stabilere Bevölkerung, sagte er.

"Wir glauben, dass die klinischen Auswirkungen davon enorm sind", sagte Steinhubl hier auf einer Pressekonferenz. "Wenn die Ergebnisse der Studie auf 1, 5 Millionen Patienten angewendet würden, von denen erwartet wird, dass sie sich in diesem Jahr weltweit einer perkutanen Intervention unterziehen, würden mehr als 50000 Patienten, die sonst einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod erlitten hätten, dies nicht tun."

Das Langzeitrisiko erfordert eine Langzeittherapie

Langzeitdaten, wie sie aus der Nachuntersuchung von Patienten, die sich in der EPIC- Studie einer PCI unterzogen, berichtet wurden, zeigen, dass das Risiko von Ereignissen nach dem Eingriff hoch ist und über das Leben des Patienten hoch bleibt, sagte Steinhubl. Bisher war die Therapie zur Verhinderung dieser Ereignisse typischerweise Aspirin.

Die CURE- Studie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zeigte erstmals, dass die Kombination von Aspirin und Clopidogrel bei der Reduzierung von langfristigen thrombotischen Ereignissen von Vorteil ist. "Wichtig für die PCI-Population ist, dass die PCI-Untergruppe der CURE-Studie (PCI-CURE) mit Langzeit-Clopidogrel und Aspirin einen ähnlichen Nutzen erzielt", sagte er.

Das Ziel von CREDO war es daher, die optimale Therapiedauer sowohl vor als auch nach der elektiven PCI zu definieren. Geeignete Patienten, die entweder einer PCI unterzogen wurden oder mit hoher Wahrscheinlichkeit für das zwischen Juni 1999 und April 2001 in 99 Zentren in Nordamerika eingeschlossene Verfahren in Betracht gezogen wurden.

Insgesamt 2116 Patienten wurden randomisiert und erhielten 3 bis 24 Stunden vor dem Eingriff zusätzlich zu 81 bis 325 mg / Tag Aspirin eine Dosis von 300 mg Clopidogrel oder ein Placebo. Nach dem Eingriff erhielten alle Patienten bis zu 28 Tage Aspirin und Clopidogrel. Zu diesem Zeitpunkt erhielten diejenigen, die die Beladungsdosis erhalten hatten, 75 mg / Tag Clopidogrel und diejenigen in der Kontrollgruppe erhielten bis zu 12 Monate Placebo. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studie weiterhin Aspirin.

Primäre Zielgrößen waren die Inzidenz einer Kombination aus Tod, MI oder Schlaganfall in der zu behandelnden Bevölkerung und die 28-Tage-Inzidenz der Kombination aus Tod, MI oder dringender Revaskularisierung der Zielgefäße in der Pro-Protokoll-Population.

Die 28-Tage-Ergebnisse wurden zuvor auf der Sitzung von Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2002 im September vorgestellt und zu diesem Zeitpunkt per Herzdraht gemeldet.

Insgesamt hatten mit Clopidogrel vorbehandelte Patienten eine nicht signifikante relative Verringerung des zusammengesetzten Endpunkts um 18, 5%, und es gab auch keine signifikante Verringerung der Ereignisse bei Patienten, die weniger als 6 Stunden vor dem Eingriff vorbehandelt wurden. Diejenigen, die mehr als 6 Stunden vor dem Eingriff behandelt wurden, zeigten jedoch eine Verringerung der Ereignisse um 38, 6% von 9, 4% auf 5, 8% (p = 0, 05).

Deutliche Risikominderung

Nach einem Jahr war die Langzeitanwendung von Clopidogrel und Aspirin mit einer signifikanten Verringerung des Risikos für Tod, MI oder Schlaganfall um 26, 9% verbunden, berichtete Steinhubl mit einer absoluten Risikoreduktion von 3%. Bis zum 28. Tag waren die Unterschiede in den Ereignissen nicht signifikant, aber zwischen dem 29. und dem 1. Jahr gab es eine signifikante Verringerung des zusammengesetzten Endpunkts.

CREDO: 1-Jahres-klinische Ergebnisse mit Clopidogrel vs. Placebo

Ergebnis

Clopidogrel

Placebo

RRR (95% CI)

Tod, MI, Schlaganfall insgesamt 89 (8, 5%) 122 (11, 5%) 26, 9 (3, 9-44, 4) *
Tod, MI, Schlaganfall nach 28 Tagen 5, 5% 6, 9% 19, 7 (-13, 3-43, 1)
Tod, MI, Schlaganfall vom 29. bis zum 1. Tag 2, 9% 4, 6% 37, 4 (1, 8-60, 1) **
* p = 0, 02 ** p = 0, 04

Ähnliche Ergebnisse wurden in jeder Komponente des Endpunkts beobachtet, aber diese Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz.

CREDO: Einzelne Komponenten des kombinierten Endpunkts

Ergebnis

Clopidogrel

Nein. (%)

Placebo

Nein. (%)

RRR (95% CI)

Tod 18 (1, 7) 24 (2.3) 24, 6 (38, 9-59, 1)
MI 70 (6, 7) 89 (8, 4) 20, 8 (-8, 4-42, 1)
Schlaganfall 9 (0, 9) 10 (0, 9) 10, 0 (-21, 3-24, 0)

Die Ergebnisse waren auch in den untersuchten Untergruppen ähnlich: bei Frauen und Männern, bei Patienten mit und ohne akutem Koronarsyndrom mit und ohne Diabetes sowie bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Intervention Glykoprotein-IIb / IIIa-Inhibitoren erhielten, und bei Patienten, die dies nicht taten. Die Behandlung schien die Notwendigkeit einer Revaskularisierung des Zielgefäßes oder einer anderen Revaskularisierung während der Nachuntersuchung nicht zu beeinträchtigen.

Patienten, die 1 Jahr lang mit Clopidogrel behandelt wurden, zeigten einen Trend zu einer erhöhten starken Blutung, die durch TIMI-Kriterien definiert wurde und bei 8, 8% gegenüber 6, 7% in der Placebogruppe auftrat (p = 0, 07). "Wichtig ist, dass praktisch alle diese schweren Blutungen mit einem invasiven Eingriff verbunden waren, und der Großteil davon war CABG-bedingt, wobei mehr als die Hälfte aller Patienten, die sich in dieser CREDO-Studie einer CABG unterzogen, als stark blutend definiert wurden die Behandlungs- und Kontrollgruppen ", sagte Steinhubl.

Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit geringfügiger Blutungen zwischen den Gruppen, stellte er fest.

Insgesamt 63% der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 61% in der Kontrollgruppe beendeten das gesamte Jahr mit ihrem zugewiesenen Studienmedikament. Die häufigsten Gründe für den Entzug waren die Wahl des Patienten oder das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses, von denen viele zuvor weder mit Aspirin noch mit Clopidogrel berichtet worden waren.

Steinhubl sagte Heart Wire, sie seien von diesen Ergebnissen enttäuscht. "Man muss wirklich die Begeisterung der Patienten und der Studienorte aufrechterhalten und sagen, dass es wirklich wichtig ist, dies zu tun", sagte er. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass, wenn alle die ganze Zeit über in Therapie geblieben wären, der Nutzen möglicherweise besser gewesen wäre, sagte er, "also könnten die 27% den wahren Nutzen tatsächlich unterschätzen."

Fragen bleiben

Der Mechanismus des Nutzens, den sie sahen, sei immer noch fraglich, fügte Steinhubl hinzu. Es ist klar, dass der doppelte Thrombozytenaggregationshemmende Schutz von Aspirin und Clopidogrel nicht nur die Thrombozytenaggregation, sondern auch die Thrombozytenaktivierung verhindert, sagte er. "Das Blutplättchen ist meiner Meinung nach eine sehr unterschätzte Entzündungszelle. Indem wir diese Aktivierung verhindern und sie wirklich aggressiv verhindern, verhindern wir meiner Meinung nach die damit verbundene Entzündung."

Wenn der einzige Mechanismus die Verhinderung der Blutplättchenaggregation wäre, wäre er wahrscheinlich durch die Zugabe eines GP IIb / IIIa-Inhibitors überwältigt worden. "Tatsächlich war der Nutzen bei Patienten, die einen GP IIb / IIIa-Inhibitor erhielten, genauso gut, sogar noch besser", sagte er.

Einige vorläufige Daten deuten auf einen deutlichen Nutzen von Clopidogrel bei Patienten mit erhöhtem C-reaktivem Protein hin, und andere Studien zeigen, dass die Kombination von Aspirin und Clopidogrel Entzündungsmarker wie CRP und CD-40-Ligand verringert.

Laufende Studien werden Antworten auf einige der Fragen liefern, die CREDO nicht beantwortet. In der ISAR-REACT-Studie ( Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regime-Rapid Early Action for Coronary Treatment ) werden Patienten untersucht, die mit 600 mg Clopidogrel vorbehandelt und anschließend randomisiert entweder mit Abciximab oder Placebo behandelt wurden, um festzustellen, ob die gleichzeitige Zugabe eines IIb / IIIa-Hemmer bei Patienten, die bereits eine angemessene Vorbehandlung mit Clopidogrel erhalten haben.

In der Studie Clopidogrel für hohes atherothrombotisches Risiko und ischämische Stabilisierung, Management und Vermeidung (CHARISMA) wird der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit Clopidogrel und Aspirin bis zu einer erwarteten Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten bei 15200 Hochrisikopatienten mit hohem Risiko bewertet.

Das Risiko für thrombotische Ereignisse sei langfristig, sogar lebenslang, und werde am stärksten nicht durch Eingriffe, sondern durch die individuelle atherosklerotische Belastung und die Stabilität dieses Zustands beeinflusst, sagte er. "Wir würden also vermuten und erwarten, dass längerfristiges Clopidogrel und Aspirin einen größeren Nutzen haben würden."

Änderung des Pflegestandards Dr Valentin Fuster

Dr. Valentin Fuster

Dr. Valentin Fuster (Mount Sinai Medical School, New York) war der eingeladene Diskussionsteilnehmer für die CREDO-Studie. "Die Vorteile, die durch die Kombination von Clopidogrel und Aspirin beobachtet werden, werden sich sicher auf die Art und Weise auswirken, wie wir mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße in all den verschiedenen Phasen umgehen", sagte Fuster auf dem Treffen hier. Die Langzeitanwendung von Clopidogrel plus Aspirin werde "wahrscheinlich zum Standard der Behandlung werden, zumindest für das erste Jahr nach der PCI", fügte er hinzu, ebenso wie bei Patienten, die sich keiner Intervention unterziehen, wie die CURE-Ergebnisse zeigten.

Derzeit sind keine Informationen über die Verwendung der Kombination seit mehr als einem Jahr verfügbar, so Fuster. "Vielleicht könnte dies getestet oder in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit hohem Risiko für vaskuläre Ereignisse und geringem Blutungsrisiko."

Er fügte jedoch hinzu: "Ich möchte das Problem der Blutung kurzfristig und auch langfristig hervorheben. Bei Patienten, die für solche Probleme prädisponiert sind, und insbesondere bei den Patienten, die wir fühlen, sehr, sehr vorsichtig zu sein zum Zeitpunkt des Eingriffs kann eine Bypass-Transplantation der Koronararterien durchgeführt werden. "

Aufgrund der Kosten für Clopidogrel und auf der Grundlage der jüngsten Langzeitdaten von ASPECT 2 und WARIS II sollte eine langfristige Vergleichsstudie zwischen Clopidogrel und Aspirin mit anderen oralen Antikoagulanzien wahrscheinlich "dringend in Betracht gezogen" werden notiert.

Vor der PCI, sagte er, wird die Verwendung einer 600-mg-Ladedosis wahrscheinlich auch ein Standard für die Behandlung dieser Patienten werden, und es ist möglich, dass noch höhere Ladungsdosen getestet werden sollten. Basierend auf Daten von PCI-CURE und jetzt von CREDO sollte jedoch erkannt werden, dass "die Verabreichung von Clopidogrel vor der PCI wahrscheinlich ein hohes Blutungsrisiko bei Patienten mit einer Bypass-Transplantation der Koronararterien innerhalb von 5 Tagen nach der Verabreichung von Clopidogrel mit sich bringt", sagte Fuster.