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Neue Daten haben zu weiteren Bedenken hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Morphin und Clopidogrel bei Patienten mit nicht-ST-erhöhtem ACS (NSTEACS) geführt.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Morphin die Absorption von Clopidogrel verringern kann, und jetzt hat eine neue Studie bei Patienten mit einem invasiven NSTEACS mit hohem Risiko gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Morphin mit einer Vorbehandlung mit Clopidogrel mit einem höheren Risiko für eine kurzfristige kardiale Ischämie verbunden ist Ereignisse im Vergleich zu Patienten, die Clopidogrel ohne Morphin erhalten.

"Unsere Studie ergänzt das, was bereits aus Thrombozytenreaktivitätsstudien und einigen begrenzten klinischen Daten bekannt war. Unsere Studie liefert, obwohl sie beobachtend ist, den stärksten Beweis dafür, dass diese Wechselwirkung klinische Auswirkungen hat", so der leitende Autor, Robert P. Giugliano, MD, Brigham und das Frauenkrankenhaus in Boston berichteten gegenüber Medscape Medical News.

Sie hatten eine große Patientenpopulation und führten mehrere statistische Anpassungen durch, um potenzielle Störfaktoren zu berücksichtigen.

"Die erhöhten klinischen Ergebnisse, die wir in dieser Studie gesehen haben, als Patienten sowohl Morphin als auch Clopidogrel erhielten, sind diejenigen, über die wir uns am meisten Sorgen machen - eine frühe Zunahme des [Myokardinfarkts (MI)]", fügte Giugliano hinzu. "Ich denke, es ist Zeit, Maßnahmen zu ergreifen und diese beiden Agenten nicht zusammen zu geben."

Die neuen Ergebnisse werden online in der Ausgabe vom 28. Januar des Journal of American College of Cardiology veröffentlicht.

Die Forscher stellen fest, dass Morphin seit langem zur Behandlung von akuten Brustschmerzen bei Patienten mit ACS empfohlen wird und derzeit von allen Richtlinien für eine solche Anwendung bestätigt wird, obwohl bisher keine randomisierte Studie durchgeführt wurde, um seine klinische Sicherheit zu bewerten.

Aus pharmakologischen Studien ist bekannt, dass Morphin und andere Opioide die Absorption verzögern und die blutplättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel abschwächen können. Die Wechselwirkung wurde auch mit den anderen oralen Adenosindiphosphat (ADP) -Rezeptorblockern - Prasugrel und Ticagrelor - gezeigt, und alle drei Thrombozytenaggregationshemmer warnen jetzt vor Wechselwirkungen mit Morphin und anderen Opioiden.

Die klinische Relevanz dieser pharmakologischen Befunde war jedoch nicht klar, da frühere Studien widersprüchliche Ergebnisse zeigten.

Die aktuelle Studie zielte darauf ab, dieses Problem mit einer Analyse von Daten aus 5438 mit Clopidogrel vorbehandelten Patenten vor einer perkutanen Koronarintervention (PCI) in der EARLY ACS-Studie weiter zu untersuchen, von denen 11, 3% der Patienten frühzeitig Morphin erhielten.

Die Ergebnisse zeigten, dass bei mit Clopidogrel vorbehandelten Patienten der Morphinkonsum mit höheren Raten ischämischer Ereignisse nach 96 Stunden assoziiert war (angepasstes Odds Ratio [OR], 1, 40; P = 0, 026), und es gab auch einen Trend zu höheren Todesraten oder MI nach 30 Tagen (angepasstes OR 1, 29; P = 0, 072).

Die Studie umfasste auch 3462 Patienten, die nicht mit Clopidogrel vorbehandelt waren, und in dieser Gruppe war die Verwendung von Morphin nicht mit erhöhten ischämischen Ereignissen nach 96 Stunden oder einer Zunahme des Todes oder des MI nach 30 Tagen verbunden.

"Diese Patienten, die nicht mit Clopidogrel vorbehandelt wurden, wirken als Negativkontrollen, und die Ergebnisse in dieser Gruppe zeigen, dass nicht Morphin selbst schädlich ist", sagte Giugliano.

"Unsere Ergebnisse liefern wichtige neue Informationen sowohl für die NSTEACS-Richtlinien der Gesellschaft als auch für die Aufsichtsbehörden", fügen die Forscher hinzu.

"Angesichts des Mangels an wirksamen nicht narkotischen Optionen für die Schmerzbehandlung bei NSTEACS sollen unsere Ergebnisse neue Untersuchungen zu alternativen Behandlungen anregen", sagen die Autoren. Das Ersetzen von Morphin durch andere Opioide könnte ein vernünftiger Ansatz sein, schlagen sie vor.

Die randomisierte, placebokontrollierte PACIFY-Studie zeigte jedoch, dass Fentanyl den Ticagrelor-Effekt abschwächte und zu mehr Myokardschäden während der elektiven PCI führte, was zu Bedenken führte, dass diese Wechselwirkung ein Klasseneffekt aller Opioide sein könnte.

Eine weitere Studie, PERSEUS, ist jetzt geplant, in der 56 STEMI-Patienten (ST-Segment Elevation Myocardial Infarction), die sich einer primären PCI unterziehen und mit Ticagrelor behandelt werden, randomisiert werden, um die Reaktivität von Morphin gegenüber Fentanyl und Thrombozyten als primären Endpunkt zu erhalten.

Laut Giugliano sollten Krankenhäuser sorgfältig über ihre Richtlinien zur Verwendung von Morphin bei ACS-Patienten nachdenken. "Wenn es ihre Praxis ist, Morphium routinemäßig zu verabreichen, muss dies meiner Meinung nach neu bewertet werden. Offensichtlich kann eine starke Analgesie nicht beseitigt werden, da einige Patienten extreme Schmerzen haben können, aber möglicherweise gibt es eine höhere Schwelle für die Abgabe von Morphin .

"Dann müssen wir auch nach Alternativen zu Clopidogrel für die Vorab-Thrombozytenaggregationshemmung suchen", fügte er hinzu.

Giugliano sagt, dass sie in seinem Krankenhaus in den ersten Stunden den intravenösen P2Y12-Hemmer Cangrelor bei Hochrisikopatienten anwenden. "Dies führt fast sofort zu einer vollständigen Thrombozytenaggregationshemmung."

Eine Alternative könnte darin bestehen, die stärkeren oralen Wirkstoffe Ticagrelor oder Prasugrel zu verwenden und die Tabletten zu zerkleinern, um die Absorption zu verbessern, schlug er vor.

Die Forscher erkennen an, dass ihre Daten beobachtend sind und daher keinen endgültigen Kausalzusammenhang herstellen können, da die Ergebnisse möglicherweise mit nicht gemessenen Störfaktoren zusammenhängen. Sie weisen jedoch darauf hin, dass sie konsistente Ergebnisse in zwei verschiedenen Modellen gefunden haben, die verwendet wurden, um Ungleichgewichte zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Grundlinienmerkmale und der damit einhergehenden Behandlungen auszugleichen.

Sie stellen außerdem fest, dass alle Ereignisse zentral von einem Ausschuss für klinische Ereignisse beurteilt wurden, was in früheren ähnlichen Berichten zum gleichen Thema nicht der Fall war, und dies "unsere Ergebnisse konsistenter und zuverlässiger macht".

Sie sagen, dass sie ihre Ergebnisse nicht auf andere orale ADP-Rezeptorblocker übertragen können, und fügen hinzu: "Es ist möglich, dass unsere Ergebnisse aufgrund ihres schnelleren Wirkungseintritts und der höheren Thrombozytenhemmung möglicherweise nicht für Prasugrel und Ticagrelor gelten." Mechanistische Studien haben die gleiche Wechselwirkung mit diesen Medikamenten gezeigt.

In einem begleitenden Leitartikel sagen Robert F. Storey, MD, Universität Sheffield, und William AE Parker, MD, South Yorkshire Cardiothoracic Center, Sheffield, Vereinigtes Königreich, dass die aktuelle Studie neue Beweise für eine klinisch wichtige nachteilige Wechselwirkung zwischen Morphin und Clopidogrel liefert bei Patienten mit ACS.

Sie stellen fest, dass die P2Y12-Inhibitoren Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor vollständig von der Absorption im Darm abhängen und dass Opiate wie Morphin die Magenentleerung in den Dünndarm verzögern und somit orale Medikamente im Magen für viele Stunden, manchmal bis, einfangen können Der Opiateffekt hat nachgelassen und die Magen-Darm-Motilität erholt sich.

"Die Ergebnisse können katastrophal sein, wenn die Wirkung der P2Y12-Inhibitoren erforderlich ist, um eine akute Stentthrombose zu verhindern", fügen sie hinzu.

Die Redakteure schlagen vor, eine parenterale Therapie mit einem GP IIb / IIa-Antagonisten oder Cangrelor anzuwenden, um das Zeitfenster zwischen der Verabreichung eines oralen P2Y12-Inhibitors und einer Verzögerung des Wirkungseintritts von bis zu 8 Stunden bei gleichzeitiger Gabe eines Opiats abzudecken.

Der subkutane P2Y12-Inhibitor Selatogrel sei vielversprechend für die Zukunft, habe eine längere Halbwertszeit als Cangrelor und das Potenzial für eine einfachere Verabreichung im Notfall. Auch ein 6-stündiges Enoxaparin-Regime, das die Thrombin-induzierte Thrombozytenaktivierung hemmt, sieht attraktiv aus und rechtfertigt weitere Untersuchungen, heißt es.

"Ärzte sollten diese Ergebnisse zur Kenntnis nehmen, wenn sie Clopidogrel bei der Behandlung von ACS als Teil einer dualen oralen Thrombozytenaggregationshemmung verwenden", so Storey und Parker.

In Anbetracht der Tatsache, dass klinische Leitlinien die Verwendung von Ticagrelor oder Prasugrel anstelle von Clopidogrel bei Patienten ohne Indikation für eine orale Antikoagulation empfehlen, sagen sie, dass "dies eindeutig zuverlässigere Optionen bei mit Morphin behandelten ACS-Patienten sind und die Notwendigkeit akzeptieren, die mögliche Verzögerung noch zu berücksichtigen in ihrem Beginn der Aktion. "

"Wenn Clopidogrel gleichzeitig mit Morphin oder einem anderen Opiat angewendet wird, legen die Ergebnisse der vorliegenden Analyse und früherer pharmakodynamischer Studien nahe, dass eine weitere Beladungsdosis von Clopidogrel 6 bis 8 Stunden nach der letzten Opiatdosis in Betracht gezogen werden sollte, um die Erreichungschancen zu optimieren therapeutische Niveaus der Thrombozyten-P2Y12-Hemmung ", fügen sie hinzu.

Giugliano erhielt Forschungsstipendien und Honorare von Amgen, Daiichi Sankyo und Merck; hat CME-Vorträge für Amgen, Daiichi Sankyo, Merck und Servier gehalten; und war als Berater / im Beirat für Akcea, Amarin, das American College of Cardiology, Amgen, Angel Med, Beckman Coulter, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, CVS Caremark, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon und Merck tätig, Portola, Pfizer, St. Jude und Stealth Peptide. Storey hat institutionelle Forschungsstipendien / Unterstützung von AstraZeneca und GlyCardial Diagnostics erhalten. hat Beratungsgebühren von Amgen, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb / Pfizer, GlyCardial Diagnostics, Haemonetics, Actelion / Idorsia, Novartis, Portola und Thromboserin erhalten; und erhielt Honorare von AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb / Pfizer und Medscape. Parker meldet keine relevanten Beziehungen.

J Am Coll Cardiol. 2020; Ausgabe vom 28. Januar. Abstrakt. Editorial.

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