Anonim

26. August 2012 (München, Deutschland) - In TRILOGY ACS, einer der wenigen Studien, die sich auf Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) konzentrieren, die ohne Revaskularisation medizinisch behandelt werden, ist das neuere Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel (Effient, Lilly / Daiichi-Sanyo) konnte im Vergleich zu Clopidogrel keine Verringerung der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse nachweisen [1]. Die Ergebnisse wurden hier auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2012 von Dr. Matthew Roe (Duke Clinical Research Institute, Durham, NC) berichtet, der auch Hauptautor der gleichzeitigen Online-Veröffentlichung im New England Journal of Medicine ist.

"Diese Studie schlägt nicht von vornherein vor, dass Prasugrel bei medizinisch behandelten Patienten angewendet werden sollte, da die Ergebnisse neutral sind", sagte der leitende Autor Dr. Magnus Ohman (Duke Clinical Research Institute) in einem Interview mit Heart Wire . Ohman diskutierte die Ergebnisse auf einer Pressekonferenz am frühen Sonntagmorgen.

Aber es gab eine überraschende Wendung, sagt Ohman. Die Studie hatte einen Median von 17 Monaten und war länger als die meisten früheren Studien mit ACS. "Das Auffälligste ist, dass es einen zeitabhängigen Behandlungseffekt zu geben scheint."

Zwar gab es keinen Unterschied in der Rate des primären zusammengesetzten Endpunkts oder seiner getrennten Komponenten zwischen denen, die Prasugrel erhielten, und denen, die im ersten Studienjahr Clopidogrel erhielten, doch danach begannen die Kurven zu divergieren, erklärt er. Prasugrel schien das Risiko von Ereignissen ab 12 Monaten zu verringern, "ein unerwarteter Befund", sagt Ohman, was bedeutet, dass "der Prozess mehr Fragen aufwirft als beantwortet und viel mehr Analysen erfordern wird".

Diese Studie schlägt nicht von vornherein vor, dass Prasugrel bei medizinisch behandelten Patienten angewendet werden sollte, da die Ergebnisse neutral sind.

Und die Prasugrel-Therapie schien trotz der erweiterten Behandlung bei TRILOGY ACS sicher zu sein, sagt er und bemerkt, dass es bei Prasugrel "kein Signal für eine erhöhte Blutungsrate" gab. Darüber hinaus schien auch die 5-mg-Dosis von Prasugrel, die bei Personen ab 75 Jahren und bei Personen mit einem Gewicht von weniger als 60 kg angewendet wurde, in dieser Hinsicht sicher zu sein.

Prasugrel ist bereits für die Verwendung während der PCI bei der Einstellung von ACS zugelassen, hauptsächlich basierend auf der Stärke der TRITON-TIMI 38- Studie, in der es ischämische Ereignisse im Vergleich zu Clopidogrel signifikant reduzierte, jedoch auf Kosten einer Zunahme von Major (und tödlich) ) Blutungen. Prasugrel wird derzeit nicht für ACS-Patienten empfohlen, die sich einer konservativen, nichtinvasiven (medizinischen) Behandlung unterziehen. Dr. Raffaele De Caterina (Universität G d'Annunzio, Chieti, Italien), der über die Studie diskutierte, erklärte auf dem Treffen, dass diese Richtlinie nicht auf der Grundlage der Ergebnisse von TRILOGY ACS geändert werden sollte.

Gemischte Reaktion auf TRILOGY ACS-Ergebnisse

Kardiologen, die von Heart Wire gebeten wurden, sich zu den Ergebnissen von TRILOGY ACS zu äußern, reagierten unterschiedlich. Dr. Doug Weaver (Henry Ford Hospital, Detroit, MI) sagte: "Wir befinden uns in einer Zeit, in der wir, um höhere Kosten für die Therapie zu akzeptieren, einen höheren Wert zeigen müssen. Ich würde also sagen, dass Prasugrel nicht an Muster weitergegeben wird." Ersetzen Sie das, was jetzt generisches Clopidogrel ist. Ich glaube nicht, dass es große Auswirkungen haben wird, und [Ohman] hat darauf hingewiesen. "

Dr. Gordon Tomaselli (Johns Hopkins University, Baltimore, MD) kommentierte: "Ich stimme [Ohman] zu. Ich glaube nicht, dass dies die Praxis in dieser Gruppe ändern wird. Es wird nicht dazu führen, dass Prasugrel viel mehr als ein Medikament verwendet wird ist patentfrei und sehr preiswert. "

Aber Dr. Elliott Antman (Brigham und Frauenkrankenhaus, Boston, MA) ist anderer Meinung. Antman war Hauptforscher der TRITON-TIMI 38-Studie, war jedoch nicht an TRILOGY ACS beteiligt. "Es wäre oberflächlich, dies als insgesamt negatives Ergebnis zu betrachten", sagte Antman gegenüber Heart Wire . "Es ist absolut richtig zu sagen, dass der primäre Endpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Prasugrel und Clopidogrel bei diesen medizinisch behandelten ACS-Patienten zeigte, aber es gibt mehrere faszinierende und möglicherweise wichtige Beobachtungen."

Eine davon ist die Tatsache, dass in TRILOGY ACS die 5-mg-Dosis von Prasugrel, die bei Patienten ab 75 Jahren und bei Patienten unter 60 kg Gewicht angewendet wird, sicher zu sein scheint, da kein erhöhtes Blutungsrisiko bestand Dies wurde bei diesen Patientengruppen beobachtet, als sie 10 mg Prasugrel in TRITON einnahmen. Dieser Befund, sagt Antman, ist eine Bestätigung dessen, was pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien vorgeschlagen haben und praktische Anwendungen haben, da eine 5-mg-Dosis Prasugrel verfügbar ist.

Weaver stimmt Antman in diesem Punkt zu. "Aus Sicht des Klinikers sind dies sehr wichtige Daten. Wenn Sie sich erinnern, basierte die Dosis von 5 mg auf einem statistischen Modell - kein Patient die erfolgreiche Übernahme des modifizierten Regimes [von 5 mg]" in den> 75 und <60 -kg Patientengruppen.

Und Antman glaubt, dass diese Erkenntnis bei den Regulierungsbehörden gut ankommt. "Die FDA ist sehr an einer Dosisänderung interessiert", stellt er fest. Er sagt auch, dass er "nicht überrascht sein würde", wenn Lilly / Daiichi-Sankyo einen zusätzlichen neuen Arzneimittelantrag für Prasugrel für medizinisch behandeltes ACS einreichen würden. "Natürlich müssen sie sich die Daten genau ansehen."

Auch zeitabhängiger Effekt mit mehreren wiederkehrenden ischämischen Ereignissen

Die Studie wirft mehr Fragen auf als sie beantwortet und erfordert viel mehr Analysen.

In der doppelblinden, randomisierten TRILOGY ACS-Studie waren Patienten berechtigt, wenn sie innerhalb von 10 Tagen nach ihrem Index-ACS-Ereignis für eine endgültige Behandlungsstrategie des medizinischen Managements ohne Revaskularisierung ausgewählt wurden. Die Studie wurde von Juni 2008 bis September 2011 durchgeführt und die Teilnehmer wurden an 966 Standorten in 52 Ländern eingeschrieben.

Roe erklärte, dass rund 40% bis 60% der ACS-Patienten weltweit aus einer Vielzahl von Gründen medizinisch behandelt werden - zum Beispiel wegen schlechter Nierenfunktion, Diabetes oder fortgeschrittenem Alter. Daher sind sie als Patientengruppe einem höheren Risiko ausgesetzt als die gesamte ACS-Population, stellt er fest.

Die 7243 ACS-Patienten im Alter von <75 Jahren, die Aspirin einnahmen, wurden randomisiert auf 30 Monate Behandlung mit 10 mg Prasugrel täglich oder 75 mg Clopidogrel täglich (Prasugrel 5 mg wurde bei Patienten mit einem Gewicht von <60 kg angewendet). Es gab eine Sekundäranalyse von Patienten im Alter von> 75 Jahren (n = 2083), die ebenfalls 5 mg Prasugrel oder Clopidogrel erhielten.

"Wir hielten es für wichtig, den Menschen länger als ein Jahr zu folgen", bemerkte Ohman und fügte hinzu: "Ich bin froh, dass wir das getan haben, weil viele Informationen nach einem Jahr kamen."

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten trat der primäre Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des MI oder des Schlaganfalls bei Personen unter 75 Jahren bei 13, 9% der mit Prasugrel behandelten Patienten gegenüber 16, 0% der mit Clopidogrel behandelten Patienten auf (Hazard Ratio 0, 91; p = 0, 21). Ähnliche Ergebnisse wurden in der Gesamtbevölkerung beobachtet.

Die Forscher führten auch eine vorab festgelegte Analyse mehrerer wiederkehrender ischämischer Ereignisse (alle Komponenten des primären Endpunkts) durch, die auf ein geringeres Risiko mit Prasugrel als mit Clopidogrel unter 75 Jahren hinwies (HR 0, 85; p = 0, 044). Dies deutete wiederum auf einen zeitabhängigen Behandlungseffekt zugunsten von Prasugrel hin, sagt Ohman, "wobei ein Großteil der Verringerung wiederkehrender Ereignisse nach einem Jahr erfolgt", was seiner Ansicht nach "mit der Zeitabhängigkeit übereinstimmt, die mit dem primären Endpunkt beobachtet wird. ""

Der primäre Endpunkt und das Ergebnis mehrerer wiederkehrender ischämischer Ereignisse sind die einzigen Wirksamkeitsendpunkte, für die Ergebnisse für die Gesamtbevölkerung gemeldet wurden, erklärt Ohman, dass die meisten Ergebnisse in Bezug auf Personen ab 75 Jahren bei a vorgestellt werden zukünftiges Datum, höchstwahrscheinlich auf dem kanadischen Herz-Kreislauf-Kongress im Oktober.

Was ist mit Ticagrelor?

Tomaselli kommentierte zu Heart Wire, dass "der Elefant im Raum" Ticagrelor (Brilinta, AstraZeneca) ist. Er kommentierte auch, wie sich die Ergebnisse von TRILOGY ACS in Bezug auf dieses andere neue Thrombozytenaggregationshemmer auswirken. "Ich denke nicht, dass dies die Wahl zwischen Prasugrel und Clopidogrel ändert, aber das eigentliche Problem ist, wie Ticagrelor dazu passt."

De Caterina verglich und kontrastierte die Ergebnisse von TRILOGY ACS mit denen einer Subgruppenanalyse der PLATO-Studie (Thrombozytenhemmung und Patientenergebnisse) bei ACS-Patienten, die medizinisch behandelt wurden, 2011 im BMJ veröffentlicht [2]. Hier sind zwei wichtige Dinge zu beachten, sagte er. Erstens bekräftigte er das höhere Gesamtrisiko von medizinisch behandelten ACS-Patienten und zweitens die Tatsache, dass "bei nichtinvasiven, medizinisch behandelten Patienten ein wichtiger Unterschied zugunsten von Ticagrelor besteht".

Sicherheitsprofil der beiden Behandlungen ähnlich

Roe betonte, dass es keine Unterschiede zwischen der Rate schwerer / lebensbedrohlicher GUSTO-Blutungen und der TIMI-Major-, tödlichen und intrakraniellen Blutungen zwischen der Prasugrel- und der Clopidogrel-Gruppe bei Teilnehmern unter 75 Jahren und der Gesamtbevölkerung gab.

Diejenigen in der Prasugrel-Gruppe hatten jedoch geringfügig höhere Raten von nicht CABG-bedingten schweren / lebensbedrohlichen oder mittelschweren GUSTO-Blutungen (1, 4% gegenüber 1% mit Clopidogrel; p = 0, 06) und TIMI-Haupt- oder Nebenblutungen (1, 9% gegenüber 1, 3) % mit Clopidogrel; p = 0, 02).

Die Häufigkeit nicht hämorrhagischer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei der Behandlung ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Häufigkeit von Herzinsuffizienz in der Clopidogrel-Gruppe. Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Krebs.

TRILOGY ACS wurde von Eli Lilly und Daiichi Sankyo unterstützt. Roe berichtet, Unterstützung von Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Hoffmann-La Roche, Novartis, Schering-Plough und KAI Pharmaceuticals erhalten zu haben; Beratungsgebühren von Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Janssen Pharmaceuticals, KAI Pharmaceuticals, Sanofi, Helsinn Pharmaceuticals, Regeneron, Novartis, AstraZeneca und Orexigen; und Vortragsgebühren von AstraZeneca und Janssen Pharmaceuticals. Ohman berichtet, dass er von Daiichi Sankyo und Eli Lilly Zuschussunterstützung und Reisekosten erhalten hat; Beratungsgebühren von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Lipowissenschaften, Merck, Pozen, Hoffman-La Roche, Sanofi, der Medicines Company und WebMD; Unterstützung von Gilead Sciences gewähren; und Vortragsgebühren von Gilead Sciences, Boehringer Ingelheim und der Medicines Company. Angaben für die Mitautoren sind im Papier aufgeführt.