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Neue Forschungsergebnisse stärken den Zusammenhang zwischen dem Krebsrisiko vor und nach einer peripartalen Kardiomyopathie (PPCM) und identifizieren genetische Varianten, die PPCM und einer Vielzahl von Krebsarten zugrunde liegen.

"Diese Studie ist die erste, die ein deutlich erhöhtes Risiko für Malignome sowohl vor als auch nach der Diagnose von PPCM beschreibt", beobachten Dr. Tobias J. Pfeffer von der Medizinischen Hochschule Hannover und Kollegen.

PPCM entwickelt sich bei etwa einer von 1500 zuvor gesunden Frauen weltweit und ist eine der Hauptursachen für den peripartalen Muttertod. Einige Studien haben verkürzende Mutationen im Gen TTN bei einer Untergruppe von Frauen identifiziert, während andere gezeigt haben, dass die Blockierung der Prolaktinfreisetzung mit Bromocriptin einen Schlüsseltreiber der Krankheit entfernen kann, indem die Bildung eines toxischen 16-kDa-Prolaktinfragments aus dem Pflegehormon verhindert wird Prolaktin.

"Wir haben große Fortschritte bei der Behandlung von PPCM gemacht, aber wir haben immer noch große Lücken im Wissen, warum diese Krankheit bei jungen Frauen auftritt", sagte die leitende Studienautorin Denise Hilfiker-Kleiner, PhD, ebenfalls von der Medizinischen Hochschule Hannover, gegenüber theheart.org | Medscape Kardiologie.

Sie stellte fest, dass kardiotoxische Krebstherapien zwar mit einem höheren Risiko für PPCM verbunden waren, das Team jedoch auch einen Anstieg des Krebses im Frühstadium bei Frauen nach PPCM in ihrer Einrichtung feststellte.

Gleichzeitig berichtete eine große schwedische Bevölkerungsstudie, dass erhöhte kardiale und entzündliche Biomarker bei gesunden Personen neu auftretenden Krebs vorhersagten, unabhängig von Alter, Raucherstatus und Body-Mass-Index.

Um die Prävalenz von Krebs und eine mögliche genetische Überschneidung zwischen den beiden Krankheiten zu untersuchen, verglichen die Forscher Daten von 236 deutschen und schwedischen PPCM-Patienten mit altersentsprechenden Patienten aus einem deutschen Krebsregister. Das mediane Follow-up betrug 33 Monate (Bereich 5 Monate bis 19 Jahre).

Die Prävalenz von Krebs war bei Frauen mit PPCM in der Vorgeschichte 16-fach höher als bei Gleichaltrigen ohne PPCM (8, 9% gegenüber 0, 59%; Odds Ratio [OR], 16, 4; 95% -Konfidenzintervall, 10, 5 - 25, 7). Die Autoren berichteten am 17. Dezember in JACC: CardioOncology.

Von den 12 Patienten, bei denen vor PPCM Krebs diagnostiziert wurde, hatten 11 im Kindes- oder Jugendalter eine Chemotherapie und / oder Bestrahlung erhalten, aber keine zeigte Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach einer Krebsbehandlung oder vor der Schwangerschaft.

Während der Nachuntersuchung erholten sich jedoch nur 17% der Patienten mit einer Krebsdiagnose vor PPCM vollständig - definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von mindestens 50% - im Vergleich zu 55% der PPCM-Patienten ohne Krebs.

Von den 10 PPCM-Patienten mit einer Krebsdiagnose nach PPCM zeigten sieben nach einer Krebstherapie eine normale LV-Funktion. Im Vergleich zu altersentsprechenden Frauen ohne PPCM war das Krebsrisiko nach PPCM noch achtmal höher (OR 8, 5; 95% CI 4, 5 - 16, 1).

Um zu untersuchen, was PPCM und Krebs bei diesen Patienten antreiben könnte, analysierten die Forscher Daten zur Sequenzierung des gesamten Exoms, die für eine Untergruppe von 14 PPCM-Patienten verfügbar waren, von denen 10 vor und drei nach dem Einsetzen von PPCM an Krebs erkrankten.

Die Ergebnisse zeigten, dass 43% der Patienten Genvarianten trugen, die wahrscheinlich pathogen oder pathogen (LP / P) für eine erweiterte oder hypertrophe Kardiomyopathie (DCM / HCM) und / oder ein Krebs-Prädisposition-Syndrom (CPS) sind.

Bei 11 Patienten wurden in acht Genen Varianten von unbekannter Bedeutung (VUS) und wahrscheinlich pathogene / pathogene Varianten im Zusammenhang mit Kardiomyopathie nachgewiesen: CPT2, DSG2, DSP, MYBPC3, MYH7, RYR1, TTN und TXNRD2.

Bei sieben der 14 Patienten wurden VUS und wahrscheinlich pathogene / pathogene Varianten in acht anderen Genen gefunden - ATM, BRCA1, ERCC5, FANCA, NBN, POLD1, RECQL4 und SLX4 - die alle an der Reparatur von DNA-Schäden (DDR) beteiligt sind ).

"Wir sind weit davon entfernt, dies vollständig zu haben, da die Exomsequenzierung in größeren Kohorten finanziell keine leichte Aufgabe ist, aber es ist interessant, dass wir von 30 zusätzlichen PPCM-Patienten ohne Krebs keine CPS-Mutation in einer einzigen gefunden haben", so Hilfiker- Sagte Kleiner. "Ich denke, dieser Weg der Krebsveranlagung ist ein wirklich interessanter Aspekt der Ergebnisse."

"Es ist bemerkenswert, dass sie alle auf einem einzigen Weg abgebildet sind … dem DNA-Reparaturweg", sagte sie. "Es ist ein ziemlich entscheidender Weg, und wenn er mutiert ist, kann er zu allen Arten von Krebs führen."

Tatsächlich waren die Krebserkrankungen bei den 21 PPCM-Patienten sehr unterschiedlich, vom Osteosarkom bis zur akuten myeloischen Leukämie, wobei eine Patientin vor PPCM ein Hodgkin-Lymphom und nach PPCM Brustkrebs entwickelte, stellte Hilfiker-Kleiner fest.

Obwohl die Patientenzahlen gering sind, kann das Fehlen von DDR-Varianten bei PPCM-Patienten ohne Krebs "immer noch ein interessanter Hinweis sein", da Varianten von ATM und BRCA1 die Herzinsuffizienz, einschließlich der Anthracyclin-Kardiotoxizität, durch eine beeinträchtigte Stressreaktion fördern können, Jean-Luc Balligand, MD, PhD, UCLouvain und Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brüssel, sagte in einem verwandten Leitartikel.

"Für PPCM-Patienten mit Krebsanamnese ist die Beobachtung von LP / P oder Varianten von unbekannter Bedeutung für CPS / DDR-Gene in der Hälfte von ihnen faszinierend und neu und verdient bestätigende Längsschnittstudien bei Krebsüberlebenden im Kindes- / Jugendalter, um dies zu überprüfen wenn sie für PPCM mit oder ohne Wiederauftreten von Krebs prädisponieren ", sagte er.

In Bezug auf PPCM, das möglicherweise Krebs fördert, hob Balligand auch den Zusammenhang zwischen kardialen und entzündlichen Biomarkern und neu auftretendem Krebs hervor und stellte fest, dass es im Rahmen der vorliegenden Studie plausibel ist, dass Frauen mit CPS / DDR-Varianten und damit genetisch bedingt sind Hintergrund für neoplastische Erkrankungen, entwickelte Krebs infolge von PPCM und Herzinsuffizienz.

"Diese Beobachtungen können weitreichende Auswirkungen haben, nicht nur auf das Verständnis der pathogenen Mechanismen von PPCM und der Krebsentstehung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, sondern auch auf die klinische Versorgung von Frauen mit PPCM in der Vorgeschichte oder Krebs, die schwanger werden. " er sagte.

Sowohl der Redakteur als auch die Forscher sagen, dass die Daten eine genaue Überwachung der LV-Funktion bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Krebs, die schwanger werden, und eine Krebsvorsorge mindestens für die nächsten 5 oder 10 Jahre bei Frauen, die PPCM entwickeln, unterstützen.

"Die mechanistische Verbindung dieser beiden Krankheiten sollte dazu führen, dass beide Bereiche, Kardiologie und Onkologie, sich dessen bewusst sind, ihre Patienten beraten und für die Krankheit der anderen Disziplin sensibilisieren", sagte Hilfiker-Kleiner.

Obwohl PPCM nicht verhindert werden kann, geben die aktuellen Richtlinien eine Empfehlung der Klasse IIb, Bromocriptin zu Standardtherapien gegen Herzinsuffizienz hinzuzufügen, bemerkte sie. Dies wurde bei drei Vierteln der PPCM-Patienten in der Studie durchgeführt, wobei nur ein Patient, der kein Bromocriptin erhielt, eine Transplantation benötigte.

Einschränkungen der Studie sind das Beobachtungsdesign, das die Bestimmung der Kausalität verhindert, und die geringe Anzahl genetischer Ergebnisse, sagte Hilfiker-Kleiner.

"Wir sind ein Translationslabor und züchten Mäuse, die Mutationen in diesem DNA-Schadensweg aufweisen, um festzustellen, ob sie PPCM entwickeln. Dies würde die Idee stützen, dass die bei unseren Patienten gefundenen Varianten der Krebsveranlagung auch für die verantwortlich sind PPCM haben die Patienten ", sagte sie. "Wir haben auch ein Modell entwickelt, mit dem wir bei Mäusen eine Herzinsuffizienz induzieren können, um festzustellen, ob die Herzinsuffizienz bei Personen, die diese Mutationen zur Krebsveranlagung tragen, zu einem frühen Auftreten von Krebs führt."

"Obwohl es nur 14 Patienten waren, ist die Beobachtung, dass all diese Mutationen auf diesem Weg zur Reparatur von DNA-Schäden abgebildet sind, unseres Erachtens kein Zufall", fügte sie hinzu.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der Deutschen Forschungsgesellschaft, des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und der DGK-Oskar-Lapp unterstützt. Die Autoren und Balligand berichten, dass sie keine relevanten Interessenkonflikte haben.

JACC: KardioOnkologie. 2019; 1: 196-205 und 206-207. Volltext, Editorial

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