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Die in der Erprobung der Alzheimer-Krankheit (AD) behandelte Behandlung mit Aducanumab (Biogen Inc) verringert Amyloid-Plaques, gemessen mittels Positronenemissionstomographie (PET), und verlangsamt den kognitiven Rückgang dosisabhängig bis zu 1 Jahr. Weitere Ergebnisse aus der PRIME-Studie der Phase 1b Show.

Die Ergebnisse der Studie waren die Grundlage für die am 1. September erteilte Fast Track-Kennzeichnung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA).

Erste Ergebnisse der Studie wurden erstmals auf der AD / PD 2015: Internationale Konferenz für Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen im vergangenen Jahr vorgestellt und von Medscape Medical News zu diesem Zeitpunkt berichtet. Weitere Ergebnisse der Untergruppen wurden auf der 67. Jahrestagung der American Academy of Neurology vorgestellt.

Die Studie umfasste 165 Patienten mit bestätigter Ablagerung von β-Amyloid (Aβ), die zufällig monatlichen intravenösen Infusionen von Placebo oder 1, 3, 6 oder 10 mg / kg Aducanumab zugeordnet wurden. Die frühen Befunde zeigten in Woche 54 eine signifikante Verringerung der Amyloidplaque bei denjenigen, die die Dosen 3 und 10 mg / kg erhielten.

Weitere Daten werden jetzt in der Nature-Ausgabe vom 1. September veröffentlicht, einschließlich positiver 1-Jahres-Ergebnisse für die 6-mg / kg-Kohorte, deren Bewertung bei den früheren Präsentationen noch nicht abgeschlossen war.

Die explorativen Ergebnisse zeigen auch verringerte Werte für kognitive Beeinträchtigungen von der Grundlinie auf 1 Jahr für die Dosierungsgruppen mit 3 und 10 mg / kg. Die Forscher unter der Leitung von Jeff Sevigny, Biogen, Cambridge, Massachusetts, warnen jedoch davor, dass "die Studie nicht in der Lage war, klinische Veränderungen festzustellen".

Die Rekrutierung für die mehrstaatlichen Phase-3-Studien ENGAGE und EMERGE hat bereits begonnen. Jede Studie wird voraussichtlich 1350 Patienten umfassen und im Februar 2022 abgeschlossen sein.

James Hendrix, PhD, Direktor für globale wissenschaftliche Initiativen der Alzheimer-Vereinigung, sagte zu Medscape Medical News, dass die Studie "sehr aufregend" sei, aber mit dem Wissen in Einklang gebracht werden sollte, dass es sich noch um eine Studie im Frühstadium handelt.

"Wenn nach Abschluss der Phase-3-Studien die Anreicherung von Amyloid im Gehirn verlangsamt wird, die Wahrnehmung jedoch nicht verbessert wird, wäre dies meiner Meinung nach ein schwerer Schlag für die 'Amyloid-Hypothese'", sagte er Dr. Hendrix.

"Aber an diesem Punkt denke ich, dass es unterstützt, dass Amyloid für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit wichtig ist. Und ich würde sagen, dass ich vorsichtig optimistisch bin", fügte er hinzu.

Früher bekannt als BIIB037

Aducanumab, früher bekannt als BIIB037, ist ein "menschlicher rekombinanter monoklonaler Antikörper, der aus einer nicht identifizierten Bibliothek von B-Zellen stammt", der von gesunden oder langsam abnehmenden älteren Freiwilligen gesammelt wurde, wie der Hersteller in einer Erklärung feststellte.

Es wird angenommen, dass das Medikament "auf aggregierte Formen von Beta-Amyloid abzielt, einschließlich löslicher Oligomere und unlöslicher Fibrillen, die in der Amyloid-Plaque im Gehirn von AD-Patienten abgelagert sind", fügte das Unternehmen hinzu und stellte fest, dass angenommen wurde, dass die Entfernung dieser Plaque den klinischen Rückgang dieser Plaques verringern könnte Patienten. Frühere Studien mit Antikörpern zur Clearance von Aβ waren jedoch nicht erfolgreich.

In PRIME wurden zwischen Oktober 2012 und Januar 2014 165 Patienten (Durchschnittsalter 72, 6 Jahre) mit prodromaler oder milder AD an 35 Standorten in den USA eingeschlossen. Alle Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip Placebo- (n = 40) oder Aducanumab-Infusionen in Dosen von 1 mg / kg (n = 31), 3 mg / kg (n = 32), 6 mg / kg (n = 30) oder 10 mg / kg (n = 32).

A & bgr; wurde durch Florbetapir-PET-Bildgebung gemessen, und das mittlere PET-Standardaufnahmewertverhältnis (SUVR) für die gesamte Gruppe betrug zu Beginn 1, 44.

Die 3-, 6- und 10-mg / kg-Aducanumab-Gruppen zeigten eine signifikante Abnahme der Plaques zwischen dem Ausgangswert und 54 Wochen (alle, P <0, 001). Der SUVR-Composite-Score war jedoch in der 10-mg / kg-Gruppe am niedrigsten (1, 16).

Die explorativen Ergebnisse zeigten eine dosis- und zeitabhängige Verringerung der klinischen Beeinträchtigung, gemessen anhand der Mini-Mental State Examination (MMSE) und der Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). Nach 1 Jahr war die größte Verlangsamung des CDR-SB in der Gruppe, die die höchste Dosis des Wirkstoffs einnahm, während die größte Verlangsamung des MMSE sowohl in der 3- als auch in der 10-mg / kg-Gruppe auftrat.

Hohe Rate unerwünschter Ereignisse

40 Teilnehmer brachen die Behandlung ab, darunter 38% der 10-mg / kg-Gruppe gegenüber 25% der Placebo-Gruppe. Abbrüche traten auch in 23%, 19% und 17% der 1-, 3- und 6-mg / kg-Gruppen auf. Die Hälfte der insgesamt 40 Patienten, die die Behandlung abbrachen, nannte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UE) als Grund für ihren Abbruch.

Der Prozentsatz der Gruppen, die über UE berichteten, lag zwischen 84% derjenigen, die die 3-mg / kg-Dosis erhielten, und 98% derjenigen, die Placebo erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Amyloid-bedingte Bildgebungsstörungen (ARIAs), Kopfschmerzen und Harnwegsinfektionen. ARIA-vasogenes Ödem (ARIA-E) trat in 41% bzw. 37% der 10- bzw. 6-mg / kg-Gruppen auf, es gab jedoch keine entsprechenden Krankenhauseinweisungen. Die Forscher weisen darauf hin, dass ARIA-E am häufigsten in APOE ε4-Trägern vorkommt.

Das Papier zitiert auch Daten aus einer präklinischen Tierstudie an Mäusen, die erstmals 2013 auf der AD / PD vorgestellt wurden. Es zeigte sich auch, dass das Medikament die β-Amyloid-Spiegel dosisabhängig senkte.

Zusammen rechtfertigen die Ergebnisse "die Weiterentwicklung von Aducanumab zur Behandlung von AD", schreiben die Forscher. "Sollte die Verlangsamung des klinischen Rückgangs in laufenden klinischen Phase-3-Studien bestätigt werden, würde dies die Amyloid-Hypothese überzeugend unterstützen."

Wie bereits erwähnt, hat die FDA dem Medikament erst letzte Woche die Fast-Track-Kennzeichnung erteilt.

"Durch die Zusammenarbeit mit Aufsichtsbehörden über Programme wie Fast Track hoffen wir, Patienten und Familien, die von Alzheimer betroffen sind, so schnell wie möglich wirksame Behandlungen anbieten zu können", sagte Dr. Alfred Sandrock, Executive Vice President und Chief Medical Officer bei Biogen und korrespondierend Autor für PRIME, in einer Pressemitteilung.

Die neuen ENGAGE- und EMERGE-Studien wurden entwickelt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Aducanumab gegenüber Placebo bei der Verlangsamung des kognitiven Rückgangs bei Patienten mit früher AD aus mehreren Regionen der Welt, einschließlich den USA, Kanada, Spanien, Korea, Australien, Japan und Dänemark, zu bewerten und das Vereinigte Königreich.

Das primäre Ergebnismaß wird die Änderung des CDR-SB-Scores von der Grundlinie auf Woche 78 sein. mit sekundären Ergebnissen, einschließlich Änderungen der MMSE, der AD-Bewertungsskala-kognitiven Subskala und der AD-kooperativen Studienaktivitäten der Inventarwerte des täglichen Lebens. Die Studien werden jeweils eine placebokontrollierte Phase haben, gefolgt von einer optionalen langfristigen Verlängerungsphase.

"Wir wurzeln für jeden Kandidaten"

Dr. Hendrix kommentierte, dass einer der aufregendsten Teile der aktuellen Studie die Verwendung der PET-Bildgebung war, um Teilnehmer zu finden, die einen hohen Anteil an Amyloidablagerungen aufweisen und sich noch in einem frühen Stadium des Krankheitsverlaufs befinden.

Darüber hinaus korrelierten die PET-Scans, die Veränderungen der Spiegel nach der Behandlung zeigten, "gut dosisabhängig mit den Befunden des kognitiven Rückgangs", sagte er.

"Ich denke, es ist eine gut konzipierte Studie und es ist das erste Mal, dass die Amyloid-PET-Bildgebung auf diese Weise verwendet wird."

Dr. Hendrix stellte fest, dass die Alzheimer-Vereinigung ein früher Geldgeber dieser Art von Bildgebungstechnologie war. "Es gibt jetzt drei von der FDA zugelassene Amyloid-PET-Tracer. Dies hat unser Verständnis des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit wirklich ermöglicht und diese Art von Medikamentenstrategien ermöglicht, die zur Vorbeugung eingesetzt werden können - und hoffentlich die Krankheit behandeln können, bevor sie das Gehirn eines Menschen völlig verwüstet." " er sagte.

Er fügte hinzu, dass frühere Studien möglicherweise darunter gelitten haben, dass diese Technologie nicht zum Nachweis von Amyloidspiegeln bei Teilnehmern verwendet wurde, sondern dass AD-Diagnosen allein auf Erkenntniswerten beruhten. "Einige dieser Menschen hatten möglicherweise nicht wirklich Alzheimer und das kann Ihr Studiendesign durcheinander bringen. Das könnte vielleicht erklären, warum einige dieser Kandidaten nicht funktionierten", sagte er.

"Im Laufe der Jahre gab es viele Enttäuschungen. Aber bei der Alzheimer-Vereinigung bleiben wir optimistisch und suchen nach jedem Kandidaten. Wir wollen neue Therapien für die 5 Millionen Amerikaner mit Alzheimer-Krankheit", betonte Dr. Hendrix.

"Wenn wir nichts tun, um die Flugbahn zu ändern, werden wir bis Mitte des Jahrhunderts die dreifache Zahl haben. Deshalb brauchen wir mehr Torschüsse, um diese Krankheit auf verschiedene Arten anzugreifen", schloss er.

Die Studie wird von Biogen finanziert. Dr. Sandrock ist Mitarbeiter von Biogen. Angaben für die Mitautoren finden Sie im Papier. Dr. Hendrix hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Natur . 2016; 537: 50–56. Abstrakt

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