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Neueste Ergebnisse einer Phase-3-Studie mit dem neuen Medikament gegen spinale Muskelatrophie (SMA), der häufigsten genetischen Ursache für Kindersterblichkeit, zeigen, dass es bei Säuglingen mit dieser Erkrankung große Verbesserungen sowohl der motorischen Funktion als auch des Überlebens bewirken kann.

Das Medikament Nusinersen (Spinraza; Ionis Pharmaceuticals / Biogen) wurde Ende Dezember nach einer schnellen Überprüfung von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und für alle Personen mit allen Arten von SMA mit einem breiten Etikett versehen. Es ist das erste Mittel, das für diese Erkrankung zur Verfügung gestellt wird, und ist jetzt im Handel erhältlich, wenn auch zu einem extrem hohen Preis - 750.000 USD im ersten Jahr, wenn Ladedosen verabreicht werden, reduziert auf die Hälfte derjenigen in den Folgejahren.

Die Daten aus den Phase-3-Studien waren Teil des FDA-Antrags, wurden jedoch zum Zeitpunkt der Zulassung nicht öffentlich vorgelegt. Die Ergebnisse einer der beiden Phase-3-Studien, ENDEAR, wurden letzte Woche auf der Jahreskonferenz der British Pediatric Neurology Association in Cambridge, Großbritannien, erstmals offiziell vorgestellt.

"Nusinersen ist wirklich eine transformative Behandlung für SMA", sagte der pädiatrische Neurologe Richard Finkel, MD, Nemours Kinderkrankenhaus, Orlando, Florida, leitender Ermittler der ENDEAR-Studie, gegenüber Medscape Medical News. "Die ENDEAR-Ergebnisse zeigen, dass es erhebliche Auswirkungen auf die Motorik und das Überleben hat. Diese Ergebnisse sind äußerst vielversprechend, da dieses Medikament für diese Babys und Kinder einen bedeutenden Unterschied darstellt."

Er fügte hinzu, dass noch aufregendere Beobachtungen aus einer Studie stammen, in der das Medikament Babys mit dem genetischen Defekt für SMA sehr früh im Leben verabreicht wird, jedoch bevor sich Symptome entwickeln. "Dies wirft die Frage auf, ob eine Behandlung in den ersten Lebenswochen die Entwicklung der Krankheit überhaupt stoppen kann."

SMA betrifft ungefähr 1 von 11.000 Geburten. Es ist eine fortschreitende Motoneuronstörung, die Muskelschwäche und Schwierigkeiten beim Atmen und Essen verursacht. Ungefähr 60% der Patienten mit SMA werden mit der schweren Form - Typ 1 mit kindlichem Beginn - geboren, die vor dem 6. Lebensmonat eine starke Schwäche der Gliedmaßen und des Rumpfes entwickelt und nicht überrollt oder kein unabhängiges Sitzen erreicht. Weniger als ein Viertel dieser Säuglinge überlebt das 2. Lebensjahr ohne Abhängigkeit von der Beatmungsunterstützung.

Die Krankheit wird durch Deletionen oder Mutationen im SMN1-Gen (Survival Motor Neuron) verursacht, wodurch es nicht in der Lage ist, funktionelles SMN-Protein zu erzeugen. Die Schwere der Erkrankung hängt davon ab, wie viele Sicherungskopien des Gens vorhanden sind. Diejenigen mit zwei Sicherungskopien haben die schlimmsten Symptome (normalerweise Typ 1) mit einem Überleben von weniger als einem Jahr, während diejenigen mit drei Kopien mehr Protein produzieren können und daher den Zustand normalerweise später, in der frühen Kindheit, entwickeln und eine weniger schwere Form haben (Typ 2) und leben normalerweise länger. Einige Patienten können mehr als drei Sicherungskopien des defekten Gens haben, und sie haben wieder eine weniger schwere Form der Krankheit (Typ 3) und eine normale Lebensdauer.

Schätzungen zufolge leben in den USA etwa 20.000 Patienten mit SMA und in Europa etwa 24.000 mit SMA.

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das entwickelt wurde, um eine erhöhte Produktion des SMN-Proteins durch die Backup-Gene zu bewirken.

Die ENDEAR-Studie war eine doppelblinde, scheinkontrollierte Studie an 121 Patienten mit SMA mit kindlichem Beginn (am wahrscheinlichsten mit Typ 1), die zufällig 2: 1 Nusinersen oder Kontrolle zugeordnet wurden.

Die Studie wurde im Juni 2016 nach einer Zwischenanalyse wegen überzeugenden Nutzens in der behandelten Gruppe abgebrochen. Alle Babys wurden dann auf Open-Label-Nusinersen umgestellt.

Der primäre Endpunkt war die Verbesserung der motorischen Funktion, gemessen anhand des Punktes 2 der Hammersmith Infant Neurological Examination. Dr. Finkel erklärte, dass dies acht motorische Funktionen bei Säuglingen umfasst: Handgriff, Treten der Beine, Überrollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen, Gehen und Kopfkontrolle. Er fügte hinzu, dass die Studie die Kopfkontrolle von der Bewertung ausschloss, da dies Entwicklungsaspekte hat und nicht nur ein Maß für die Stärke ist, sondern Defizite in den anderen Punkten für SMA Typ 1 charakteristisch sind. In der Studie als Verbesserung der motorischen Funktion einzustufen Die Säuglinge mussten zeigen, dass sich mehr Gegenstände besserten als vom Ausgangswert abnahmen.

Einundvierzig Prozent der Patienten in der Behandlungsgruppe zeigten eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert gegenüber 0% in der Kontrollgruppe (P = 0, 002).

"Die Reaktion war variabel, wobei sich einige Säuglinge nur um einige Punkte verbesserten, während andere eine Verbesserung von 15 Punkten hatten", sagte Dr. Finkel. "Einige Säuglinge rollen und sitzen und einige schaffen es tatsächlich zu stehen, und das passiert bei Typ-1-SMA nicht. Und wir haben noch nicht die maximale Reaktion gesehen."

Der zweite Endpunkt, das Überleben, war in der Behandlungsgruppe ebenfalls stark signifikant verbessert. "Mehr als 50% der Säuglinge, denen das Medikament verabreicht wurde, lebten am Ende der Studie gegenüber 30% in der Kontrollgruppe", berichtete Dr. Finkel.

In einer Pressemitteilung von Biogen heißt es, dass Nusinersen eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder permanente Beatmung um 47% aufwies (P <0, 01), wobei 68% der Kontrollgruppe am Ende des Untersuchungszeitraums verstorben waren oder eine permanente Beatmung benötigten mit 39% der Säuglinge in der Behandlungsgruppe.

Dr. Finkel warnte jedoch, dass "dies keine Heilung ist. Diese Säuglinge sind immer noch schwach."

Eine zweite Phase-3-Studie - CHERISH - wurde bei älteren Kindern mit Typ-2-SMA durchgeführt. Dr. Finkel erklärte, dass diese Form der SMA zwar nicht so schwerwiegend ist wie Typ 1, diese Kinder jedoch auch viele Probleme mit Lungeninfektionen, Skoliose und Ernährungsproblemen haben. "Sie schaffen es normalerweise zu sitzen, gehen aber im Allgemeinen nicht."

Diese Studie, deren Design dem von ENDEAR ähnelte, wurde ebenfalls nach einer Zwischenanalyse abgebrochen und zeigte auch eine Verbesserung der motorischen Funktion des Arzneimittels mit einer Verbesserung der erweiterten Hammersmith Functional Motor Scale um ungefähr 4 Punkte gegenüber einer 2 -Punktreduktion in der Kontrollgruppe. Diese Daten wurden noch nicht vorgelegt, waren aber auch Teil des FDA-Zulassungsantrags.

"Das aufregendste Ergebnis von allen wurde in einer als NURTURE bekannten Studie gesehen, in der das Medikament Babys verabreicht wurde, bevor sie Symptome entwickeln", kommentierte Dr. Finkel. Es ist bekannt, dass diese Babys das defekte Gen tragen und wurden normalerweise identifiziert, weil sie ein älteres Geschwister mit dieser Krankheit hatten. "In dieser Studie sehen wir noch bemerkenswertere Veränderungen als in ENDEAR, was darauf hindeutet, dass je früher die Behandlung, desto besser."

Dr. Finkel fügte hinzu: "Bisher wurden drei Säuglinge von meiner Website in diese NURTURE-Studie aufgenommen - zwei sind in dem Alter, in dem normale Säuglinge zu laufen beginnen, und beide laufen. Einer wird als Typ 2 und einer als Typ 2 angesehen Typ 1. Säuglinge mit Typ 1 SMA können sich niemals aufsetzen, geschweige denn laufen. "

Eine Frage der Erstattung

Wie können Familien mit all diesen aufregenden Ergebnissen und Nusinersen, die jetzt in den USA im Handel erhältlich sind, auf das Medikament zugreifen? Und wird sein extrem hoher Preis seine Verwendung einschränken?

Dr. Finkel sagte, es sei zu früh, um es genau zu wissen, aber er hoffe, dass alle Patienten mit SMA das Medikament bekommen können. "Die FDA hat es für alle Arten von SMA zugelassen. Da es eine so breite Indikation gibt, wird es für Versicherungsunternehmen schwierig sein, nicht dafür zu bezahlen. In meinem Bundesstaat Florida hat Medicaid es gerade genehmigt.

"Ja, es ist sehr teuer, aber es gibt ein Argument, dass es zu weniger Krankenhausaufenthalten führen wird", fügte er hinzu. "Diese Säuglinge haben mehrere Aufenthalte auf der Intensivstation für Lungeninfektionen und diese sind sehr kostspielig."

Kenneth Hobby, Präsident von Cure SMA, einer gemeinnützigen SMA-Organisation für Patientenvertretung, ist ebenfalls optimistisch hinsichtlich der Finanzierung von Nusinersen. "Die Daten aus klinischen Studien sind wirklich sehr gut. Die FDA hat sehr unterstützende Kommentare zu den Daten abgegeben - wir glauben, dass dies den Fall für die Zahlung durch Versicherungsunternehmen unterstützen wird."

Hobby wies darauf hin, dass Versicherungsunternehmen nach dem Affordable Care Act Patienten mit bestehenden Erkrankungen aufnehmen müssen, obwohl er zugab, dass einige Unsicherheiten bestehen, ob dies mit der neuen Präsidialverwaltung fortgesetzt wird.

Er bemerkte, dass Biogen auch ein Programm hat, das Familien dabei hilft, Versicherungen zu sortieren und bei Copays und anderen Problemen zu helfen. "Ich denke nicht, dass die Kosten ein großes Problem für Familien sein werden", fügte er hinzu. "Ich glaube nicht, dass irgendjemand massive Schulden machen muss, um dieses Medikament für sein Kind zu bekommen."

Aber nicht jeder ist so optimistisch. Geoffrey Porges, ein Biotech-Analyst bei Leerink, sagte, Nusinersen könne "der Strohhalm sein, der dem Kamel den Rücken bricht, was die Toleranz des US-Marktes gegenüber der Preisgestaltung für Arzneimittel für seltene Krankheiten betrifft". Er glaubt, dass die hohen Kosten des Arzneimittels wahrscheinlich Fragen von Patienten, Versicherern und der Regierung darüber, wie Arzneimittelhersteller Preise festlegen, erneuern werden.

"Zumindest wird der Preis die Zahler dazu zwingen, genau zu prüfen, welche Patienten Zugang erhalten, und den Gesamtzugang zu beschränken", schreibt Porges. "Uns scheint es sicher, dass Patienten mit weniger schweren Formen der Krankheit oder älteren Patienten mit relativ milderen Symptomen Schwierigkeiten haben werden, eine Behandlung zu erhalten."

Ein Biogen-Sprecher sagte gegenüber Medscape Medical News, dass der Preis des Arzneimittels "durch einen strengen und durchdachten Prozess ermittelt wurde, der eine Reihe von Informationen auswertete und ein angemessenes Gleichgewicht zwischen drei wichtigen Preisprinzipien anstrebte - klinischer Wert, Auswirkungen auf das Gesundheitssystem, und Engagement für Patienten und Förderung der Wissenschaft durch die Finanzierung von Forschung und Entwicklung. "

Die Vereinigten Staaten sind das erste Land, das Nusinersen genehmigt. Das Medikament wartet in Europa, Japan, Kanada und Australien auf die Zulassung. Biogen plant, 2017 weitere Einreichungen in anderen Ländern einzuleiten. Jedes Land muss Preis- und Erstattungsprobleme separat behandeln. In einigen Ländern können Programme mit erweitertem Zugang Familien helfen, das Medikament zu erhalten, bevor es im Handel erhältlich ist.

Lieferung des neuen Arzneimittels

Hobby wies darauf hin, dass andere Probleme angegangen werden müssen, einschließlich des Bewusstseins und der Lieferung der Nusinersen.

"Wir versuchen sicherzustellen, dass Familien mit Kindern mit dieser Krankheit wissen, dass es jetzt ein Medikament gibt, das einen großen Unterschied machen kann, und sie durch die Schritte zu führen, die unternommen werden müssen, um das Medikament zu erhalten", sagte er.

"Wir versuchen auch, die medizinische Gemeinschaft für dieses neue Medikament zu sensibilisieren. Die Entwicklung dieses Medikaments ist sehr schnell vorangekommen. Die Zulassung erfolgte früher als erwartet - wahrscheinlich, weil die Daten so gut waren. Es ist wichtig, dass Säuglinge das bekommen Diagnose so schnell wie möglich, damit die Behandlung so schnell wie möglich begonnen werden kann. "

Er bemerkte auch, dass die Verabreichung von Nusinersen nicht einfach ist und dies die Zugänglichkeit zunächst einschränken kann. Das Medikament wird durch intrathekale Injektion mit einer anfänglichen Beladungsdosis von 4 Dosen über die ersten 2 Monate und einer Erhaltungsphase von 1 Dosis alle 4 Monate verabreicht.

"Eine intrathekale Injektion - oft bei sehr kleinen Babys - erfordert eine spezielle Ausbildung. In einigen Fällen kann die Injektion eine Sedierung und / oder eine Übernachtung erfordern. Derzeit gibt es in den USA nur etwa 30 oder 40 Zentren, die das Medikament verabreichen können Wir brauchen mehrere hundert, um die Nachfrage zu befriedigen. Wir müssen mehr pädiatrische Neurologen für die Verabreichung des Arzneimittels schulen. Dies wird passieren, aber es wird einige Zeit dauern. "

Er fügte hinzu: "Es wird angenommen, dass dieses Medikament am vorteilhaftesten ist, je früher es verabreicht wird. Daher möchten die Familien es unbedingt bekommen. Wir versuchen, den Prozess zu unterstützen - helfen Sie den Familien, die Schritte zu unternehmen, die sie unternehmen müssen, um ein endgültiges Medikament zu erhalten." Diagnose und veranlassen Sie einen Arzt, das Medikament zu verschreiben. Dies wird dann Versicherungszahlungen und Unterstützung von Biogen auslösen und dann ein Krankenhaus finden, um das Medikament zu verabreichen. "

Gentest für alle Neugeborenen?

Hobby bemerkte andere aufregende Ereignisse am Horizont. "Aufgrund der spektakulären Ergebnisse bei präsymptomatischen Babys mit Nusinersen möchten wir, dass der SMA-Gentest bei allen Neugeborenen im Rahmen des Fersenstich-Tests durchgeführt wird. Wir werden dies in Kürze beantragen."

Viele andere Medikamente gegen SMA befinden sich in der Entwicklung: 6 in klinischen Studien und 12 in der präklinischen Entwicklung. Einige dieser Wirkstoffe wirken ähnlich wie Nusinersen - auf das Backup-Gen -, andere sind Gentherapien, die darauf abzielen, das fehlende Gen selbst zu ersetzen. Einige davon sind mündlich erhältlich und daher viel einfacher zu geben.

Hobby erklärte, dass SMA ein attraktives Ziel für Pharmaunternehmen sei, da SMA durch eine einzelne Genmutation verursacht wird und Backup-Gene das abgereicherte Protein produzieren können.

"Es gab eine offensichtliche Strategie, um wirksame Therapien zu entwickeln, und sie war erfolgreich", sagte er. "Die Verfügbarkeit von Nusinersen ist eine wissenschaftliche Erfolgsgeschichte, aber wir hoffen, dass dies nur der erste Schritt zur Ausrottung dieser Krankheit ist."

Kenneth Hobby hat keine persönlichen Beziehungen zu Ionis oder Biogen, aber Cure SMA erhält Sponsoring von beiden Unternehmen und von allen anderen, die potenzielle Behandlungen für SMA entwickeln. Dr. Finkel berichtet über Zuschüsse und persönliche Gebühren von Ionis Pharmaceuticals und Biogen sowie von Roche außerhalb der eingereichten Arbeiten. Er berät auch gemeinnützige Organisationen wie die SMA Foundation, Cure SMA, SMA Reach (UK) und SMA Europe und ist Mitglied des Data Safety Monitoring Board für die AveXis-Gentransferstudie.

Jahreskonferenz 2017 der British Pediatric Neurology Association. Präsentiert am 13. Januar 2017.

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