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AKTUALISIERT 19. Mai 2016 // NEW ORLEANS - Ein Prüfpräparat, das auf TrkA / B / C-, ROS1- und ALK-Genfusionen abzielt, hat nach aktualisierten Daten, die hier präsentiert werden, eine objektive Ansprechrate (ORR) von über 80% bei mehreren soliden Tumoren gezeigt auf der Jahrestagung der American Association for Clinical Research (AACR). Das neue Medikament Entrectinib wird von Ignyta entwickelt.

"Fusionen mit den Genen NTRKA / B / C, ROS1 und ALK können in der Klinik leicht nachgewiesen werden", so der leitende Autor Alexander Drilon, Assistent des behandelnden Arztes der Developmental Therapeutics Clinic und des Thoracic Oncology Service im Memorial Sloan Kettering Cancer Center. New York City, sagte Medscape Medical News.

"Jetzt haben wir Medikamente, die dramatische und dauerhafte Reaktionen hervorrufen. Unsere Studie zeigt, dass Entrectinib bei Patienten mit vielen soliden malignen Erkrankungen schnelle und dauerhafte Reaktionen erzielen kann", fügte er hinzu.

"Entrectinib ist eine aktive zielgerichtete Therapie für NTRK-, ROS1- und ALK-umgelagerte Krebsarten und wurde entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden", sagte Dr. Drilon.

Dr Alexander Drilon

Dr. Alexander Drilon

Entrectinib und ein anderes Prüfpräparat, LOXO-101, sind nicht die einzigen Inhibitoren von TRKA / B / C, aber sie sind die am weitesten fortgeschrittenen in der klinischen Entwicklung, kommentierte Dr. Leena Gandhi vom Dana-Farber Cancer Institute, New York Stadt, in ihrer Diskussion.

Daten aus zwei Studien

Die neuen Daten stammen aus einer kombinierten Analyse von zwei Phase-1-Studien, bekannt als STARTRK-1 und ALKA-372-001. Beide Studien wurden an Patienten mit NTRK / ROS / ALK-Veränderungen in ihren Tumoren durchgeführt. Die Dosierungspläne waren jedoch unterschiedlich. In STARTRK-1 war die Dosierung kontinuierlich, während in ALKA-372-001 eine intermittierende und kontinuierliche Dosierung verwendet wurde.

Die kombinierten Daten wurden erstmals im September 2015 auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie vorgestellt. In diesen Studien wurde die empfohlene Dosis für Phase-2-Studien auf 600 mg festgelegt, die einmal täglich oral verabreicht wurden.

Dr. Drilon lieferte aktualisierte Sicherheitsdaten für 119 Patienten sowie Daten für die Subpopulation von Patienten, die die Einstiegskriterien der Phase-2-Studie erfüllten. Patienten, die in die Phase-2-Studie eintraten, mussten Tumore mit NTRKA / B / C-, ROS1- oder ALK-Genfusionen haben und keine vorherige Behandlung mit auf diese Fusionen gerichteten Therapien erhalten haben.

Kombinierte Wirksamkeit

Wirksamkeitsdaten wurden für 24 Patienten gemeldet, die auf die Therapie ansprachen. Medscape Medical News fragte nach den 95 Patienten, die nicht in die Analyse einbezogen wurden. "Der Schwerpunkt dieser Analyse liegt auf den 24 Patienten, die ein Ansprechen zeigten und repräsentativ für diejenigen waren, die in die Phase-2-Studie aufgenommen wurden. Alle Patienten waren auch naiv gegenüber der Behandlung mit TKIs [Tyrosinkinase-Inhibitoren]", sagte Dr. Drilon.

Bestätigte Reaktionen wurden bei 19 von 24 (79%) Patienten mit extrakraniellen soliden Tumoren beobachtet. Bei einem Patienten mit NTRK + -Astrozytom wurde ein Hinweis auf eine Tumorschrumpfung beobachtet.

"Die Reaktionen waren schnell und traten innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung auf", fügte er hinzu und stellte fest, dass sie innerhalb von 4 Wochen auftraten.

Dr. Drilon berichtete, dass bei ROS1-umgelagerten Krebserkrankungen die Gesamtansprechrate (ORR) bei 12 von 14 (86%) Patienten angegeben wurde, von denen zwei vollständig ansprachen. Von diesen zeigten 11 von 13 (85%) der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ein Gesamtansprechen. Bei einem Patienten mit ROS1-Umlagerung trat 27 Monate lang eine Reaktion auf, die noch andauert.

Bei Krebserkrankungen mit NRTK-Umlagerung wurden bei 5 von 5 (100%) Patienten mit einer Vielzahl von Krebsarten und Fusionstypen Reaktionen beobachtet. Dazu gehörten Darmkrebs (LMNA-NTRK1), Astrozytom (BCAN-NTRK1), infantiles Fibrosarkom (ETV6-NTRK3), NSCLC (SQSTM1-NTRK1) und analoges sekretorisches Brustkarzinom (MASC) (ETV6-NTRK3).

"Die fünf Gesamtantworten [auf NTRK-Fusionen] zeigen, dass Entrectinib gegen ein breites Spektrum von Fusionen und Tumortypen wirksam ist", sagte Dr. Gandhi.

Allerdings zeigten nur 57% der Patienten mit ALK-Umlagerungen in ihren Tumoren Reaktionen auf Entrectinib. "Diese Reaktion ist vergleichbar mit Crizotinib", sagte Dr. Gandhi. "Mit der nächsten Generation von ALK-Inhibitoren, die Crizotinib wahrscheinlich ersetzen werden, liegt die Messlatte für die Bekämpfung von ALK hoch", fügte sie hinzu.

Eine dramatische intrakranielle Aktivität wurde bei allen Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) beobachtet, und Entrectinib ist der einzige TrK-Inhibitor mit ZNS-Aktivität, der bisher verfügbar ist, bemerkte Dr. Drilon.

Entrectinib war sicher und gut verträglich. 45 Patienten in Phase-1-Studien wurden mit einer Phase-2-Dosis von 600 mg täglich behandelt.

Häufige behandlungsbedingte Toxizitäten bei 119 Patienten in der Phase-1-Studie waren Müdigkeit / Asthenie, Dysgeusie, Verstopfung, Schwindel, Parästhesie, Durchfall, Myalgie und Gewichtszunahme.

Was kommt als nächstes für Entrectinib?

"Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Tumoren mit diesen genetischen Veränderungen äußerst empfindlich auf Entrectinib reagieren können", sagte Dr. Drilon gegenüber Medscape Medical News, fügte jedoch hinzu: "Wir müssen diese Ergebnisse bei einer größeren Anzahl von Patienten validieren."

STARTRK-2, eine laufende Phase-2-Korbstudie für Patienten mit soliden Tumoren, die NTRK1 / 2/3, ROS1- oder ALK-Genumlagerungen aufweisen, soll die Ergebnisse der Phase-2-Studien in einer größeren Kohorte von Patienten bestätigen. Weitere Informationen finden Sie auf der STARTRK-2-Website.

"NTRK1 / 2/3-Genfusionen können bei einigen Krebsarten selten sein, treten jedoch bei vielen verschiedenen Krebsarten auf. Sie treten bei einigen seltenen Krebsarten wie dem analogen sekretorischen Brustkarzinom und dem sekretorischen Brustkrebs häufiger auf", sagte Dr. Drilon.

Da histologiebasierte Studien für Patienten mit diesen Treibermutationen nicht durchführbar sind, für die es jedoch wirksame Medikamente wie Entrectinib gibt, wurde das Paradigma einer Korbstudie propagiert. Die Patienten werden unabhängig von Krebsart und Histologie in Korbstudien aufgenommen, für die es jedoch geeignete Therapietreiber gibt.

Dr. Drilon wies darauf hin, dass die Zulassung von Arzneimitteln in Zukunft möglicherweise von der genetischen Profilierung und nicht von der Histologie abhängt.

"Größere Scheiben des Kuchens sind einfach zu pflücken, und diese wurden bereits genommen", sagte Dr. Drilon. "Wir haben jetzt 1% Scheiben übrig, und die Aufsichtsbehörden müssen überdenken, wie Medikamente zugelassen werden", fügte er hinzu.

In ihrer Diskussion wies Dr. Gandhi darauf hin, dass eine Resistenz gegen die Therapie während der Behandlung berücksichtigt werden muss. Angesichts der Wirksamkeit von Entrectinib verwies sie auf Studien, die die Entwicklung einer Resistenz gegen Entrectinib hervorhoben. Eine Studie war eine Untersuchung der erworbenen Resistenz bei Darmkrebs und die andere war eine Resistenz bei MASC. "Bei fünf weiteren Inhibitoren in der klinischen Entwicklung wird es notwendig sein, zwischen den verschiedenen Wirkstoffen zu unterscheiden", sagte sie.

Die Studie wurde von Ignyta finanziert. Dr. Drilon erhält Honorare von Ignyta und ist Mitglied des Rednerbüros.

Jahrestagung 2016 der American Association for Cancer Research (AACR): Abstract CT007, vorgestellt am 17. April 2016.