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Eine retrospektive Studie bestätigt, was viele Leukämie-Transplantationsspezialisten glauben: Ein Konditionierungsschema vor der Transplantation von Cyclophosphamid und intravenösem (IV) Busulfan bietet Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eine bessere Überlebenschance als Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung.

Die Studie an 1230 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in der ersten vollständigen Remission nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) zeigte, dass diejenigen, die mit Cyclophosphamid und IV-Busulfan (CTX / IV Bu) konditioniert worden waren, insgesamt ein besseres und leukämiefreies Überleben hatten und ein geringeres Risiko für den Tod ohne Rückfall als bei Patienten, die CTX und Ganzkörperbestrahlung (TBI) als Konditionierungsschema erhalten hatten.

Das relative Risiko (RR) für die Nicht-Rückfall-Mortalität 1 Jahr nach der Transplantation bei Patienten, die mit CTX / IV Bu konditioniert worden waren, betrug 0, 58 (95% -Konfidenzintervall [CI], 0, 39 - 0, 86; P = 0, 007) im Vergleich zu Patienten, die Edward A. Copelan, MD, vom Levine Cancer Institute am Carolinas HealthCare System in Charlotte, North Carolina, und Kollegen vom Zentrum für internationale Knochenmarktransplantationsforschung hatten sich einer CTX / TBI unterzogen.

Die Verwendung einer intravenösen Form von Busulfan ist der Schlüssel zum Erfolg der Chemotherapie. Die Forscher berichten, dass die Konditionierung mit oralem - statt IV - Busulfan plus CTX CTX / TBI nicht überlegen war. Ihre Studie erscheint online in Blood (doi: 10.1182 / blood-2013-07-514448)

In einem Interview mit Medscape Medical News stellte Dr. Copelan fest, dass frühere Studien, in denen Busulfan mit TBI in Konditionierungsschemata verglichen wurde, feste orale Dosen von Busulfan verwendeten und daher Unterschiede im Metabolismus von Busulfan bei Patienten nicht erklären konnten.

Er und seine Kollegen weisen darauf hin, dass ein therapeutischer Mittelweg zwischen niedrigen Busulfanwerten im Steady-State, die mit Rückfall und Transplantatabstoßung verbunden sind, und hohen Werten, die mit schwerwiegenden Toxizitäten wie Lebervenen verbunden sind, gesucht werden muss Verschlusskrankheit.

"Eine der modernen Verbesserungen besteht darin, dass Sie nach einer oralen oder intravenösen Dosis eine Pharmakokinetik durchführen und weitere Dosen basierend auf der Kinetik der ersten Dosis anpassen können, da die Absorption und der Metabolismus von Busulfan bei Menschen so unterschiedlich sind", sagte er gegenüber Medscape Medizinische Nachrichten.

Um zu sehen, wie sich die beiden Konditionierungsansätze in der heutigen Praxis stapeln, untersuchten die Autoren Daten von 1230 Patienten mit AML, die eine erste HCT mit Zellen erhielten, die von einem mit dem menschlichen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmenden Geschwister oder einem nicht verwandten Spender nach der Konditionierung mit gespendet wurden entweder CTX / TBI oder CTX / Bu.

Die Patienten wurden von 2000 bis 2006 mit CTX mit TBI entweder in einer nicht fraktionierten Dosis von 5, 5 Gy oder höher oder einer fraktionierten Dosis von 9 Gy oder höher oder mit CTX / Bu in einer Dosis von 9 mg / kg ohne zusätzliche Chemotherapeutika behandelt .

Zusätzlich zu dem zuvor erwähnten geringeren Risiko für Nicht-Rückfall-Mortalität stellten die Forscher fest, dass CTX plus IV Bu in der multivariaten Analyse mit einer deutlich geringeren Rückfallhäufigkeit nach 1 Jahr nach der Transplantation assoziiert war (RR = 0, 23; 95% CI, 0, 08 - 0, 65; P = 0, 006) Im ersten Jahr nach der Transplantation gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Rückfallhäufigkeit. Die in der Analyse kontrollierten Variablen umfassten Alter, Geschlecht, Karnofsky-Leistungswerte bei der Transplantation, Intervall von der Diagnose bis zur Transplantation, zytogenetisches Risiko und transplantationsbezogene Faktoren.

Zusätzlich war iv Busulfan plus CTX mit einem besseren Überleben ohne Leukämie (RR = 0, 70; 95% CI, 0, 55 - 0, 88; P = 0, 003) und einem Gesamtüberleben (RR = 0, 68; 95% CI, 0, 52 - 0, 88; P) assoziiert = .003) als Personen, die CTX / TBI erhalten.

Ein Transplantationsspezialist, der nicht an der Studie beteiligt war, sagt, dass die Ergebnisse einen wachsenden Trend in der Praxis zur Konditionierung mit CTX und IV anstelle von oralem Busulfan und weg von TBI widerspiegeln.

"Es bestätigt, was vermutet wurde, nämlich dass IV besser als oral ist und dass Busulfan sicherlich leichter zu tolerieren ist als Ganzkörperbestrahlung", sagte Dr. Eyal C. Attar, Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School, und Hämatologe / Onkologe am Massachusetts General Hospital, beide in Boston… Er war nicht an der Studie beteiligt.

Die Studienergebnisse deuten auch darauf hin, dass Busulfan eine Wirkung auf nicht zyklische Zellen - einschließlich primitiver hämatopoetischer Vorläuferzellen - haben kann, die sich herkömmlichen Chemotherapeutika entziehen können, sagte Dr. Attar.

"Leukämie-Stammzellen zyklisieren nicht schnell, wir brauchen effektivere Strategien, um sie zu bekämpfen, und die Tatsache, dass mit der Busulfan-Strategie ein nach 1 Jahr verringerter Leukämie-Rückfall auftritt, deutet darauf hin, dass sie möglicherweise auf eine ruhende Zellpopulation abzielt", fügte er hinzu .

Dr. Copelan und Kollegen spekulieren, dass "[r] das Vergehen über ein Jahr nach der Transplantation hinaus aus der Wiederherstellung verletzter ruhender primitiver Leukämiezellen resultieren kann. Durch Verringern der Variabilität der Arzneimittelexposition kann die intravenöse Verabreichung diese primitiven, ruhenden Arzneimittel wirksamer beseitigen. resistente leukämische Vorläufer. "

Die Studie wurde von den National Institutes of Health und Zuschüssen von Allos, Inc. Unterstützt; Amgen, Inc.; Angioblast; Anonyme Spende an das Medical College of Wisconsin; Ariad; Sei die Match Foundation; Blue Cross und Blue Shield Association; Buchanan Familienstiftung; CaridianBCT; Celgene Corporation; CellGenix, GmbH; Kinderleukämie-Forschungsvereinigung; Fresenius Biotech North America, Inc.; Gamida Cell-Teva Joint Venture Ltd.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; GlaxoSmithKline; Kiadis Pharma; Die Leukämie & Lymphom Gesellschaft; Das Medical College von Wisconsin; Millennium Pharmaceuticals, Inc.; Milliman USA, Inc.; Miltenyi Biotec, Inc.; Nationales Markspenderprogramm; Optum Healthcare Solutions, Inc.; Otsuka America Pharmaceutical, Inc.; Seattle Genetics; Sigma-Tau Pharmaceuticals; Soligenix, Inc.; Schwedisches Orphan Biovitrum; THERAKOS, Inc.; und Wellpoint, Inc.

Die Autoren und Dr. Attar haben keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Blut. 2013-07-514448; veröffentlicht vor dem Druck 24. September 2013, doi: 10.1182 / blood-2013-07-514448.